71. Коагуляционный гемостаз. Компоненты системы. Схема плазмокоагуляции.

Схема плазмокоагуляции.

При повреждении кровеносного сосуда образуется тромбоцитарный тромб останавливающий кровотечение. Основную роль здесь играют тромбоциты и ряд белков плазмы крови.

В остановке кровотечения выделяют три этапа.

1. Спазм кровеносного сосуда.

2. Наслаивание тромбоцитов к месту повреждения с образованием тромбоцитарной пробки (белый тромб – он непрочный и может закупорить только маленький сосуд).

3. Белок плазмы крови фибриноген переходит в нерастворимый фибриноген образованием красного тромба из-за содержания эритроцитов.

Образование фибрина зависит от активации протромбина, которому предшествует каскад протеолитических факторов свертывания крови.

Образование фибринового тромба.

Фибриноген (фактор I) - гликопротеид, в плазме его количество 2-4 г/л, состоит из нескольких полипептидных цепей, из которых две (А и В) отщепляются под действием тромбина и превращают фибриноген в фибрин).

В образовании фибринового тромба выделяют 4 этапа

1. Отщепление полипептидных цепей А и В под действием тромбина (фактор IIа) с образованием мономеров фибрина.

2. Образование геля-фибрина. В результате потери А и В полипептидов, происходит открытие центров связывания и образуются гель-фибрин или фибриновые волокна.

3. Стибилизация геля-фибрина происходит под действием трансглутаминазы (фактор XIIIа, который частично активируется факторомIIа тромбином).

4. Ретракция кровяного сгустка. Сжатие геля происходит под действием актомиозина тромбоцитов (сократительный белок тромбостенин, обладающий АТФ-азной активностью). Сжатие обеспечивает предотвращение закупорки сосуда.

В механизме образования тромба есть три принципиально разных процесса. Прокоагулянтный путь. Контактный путь. Антикоагулянтная фаза.

Прокоагулянтный путь свертывания крови.

Для остановки кровотечения необходимо образование тромба, который будет препятствовать кровопотере. Это достигается каскадом ферментативных реакций с усилением на каждом этапе.

Прокоагулянтный путь занимает центральное место в системе свертывания крови.

При повреждении сосуда включается механизм активации ферментов с последовательным образованием трех связанных с фосфолипидами клеточных мембран ферментативных комплексов. Каждый комплекс состоит из протеолитического фермента, белка активатора и ионов Са.

1. Комплекс VIIa(конвертин), тканевый фермент (факторIII), Са.

2. Комплекс IXa(Кристмаса),VIIIa(антигемофильный белок белок-активатор следующего комплекса),Ca.

3. Комплекс Xa(Стюарта),Va(акцелерин), Сa. Протромбиназный комплекс.

Протромбиназный комплекс активирует протромбин.

Тромбин (фактор II) – является гликопротеином, синтезируется в печени в виде неактивного предшественника протромбина, концентрация в крови всего 0.1 г/л. Протромбин фиксируясь на 3 комплексе отщепляются пептидные субъединицы и происходит образование тромбина,который активирует факторы свертыванияVII(проконвертин),VIII(антигемофильный белок),V(акцелерин),XIII(трансглутаминаза), по типу обратной и прямой связи.

Взаимодействие белков активаторов с протеолитическими ферментами.

Тканевой фактор III, ФакторVa, ФакторVIIIaимеют центры связывания с фосфолипидами мембран и ферментамиVIIa,Xia,Xaсоответственно, при связывании этих ферментов с белками активаторами, происходит повышение их активности.

Тканевой фактор III.

Состоит их двух частей. Фосфатидилсерин (погружен в мембрану) и белка, который выполняет своего рода каталитическую функцию активации IXиXфакторов свертывания. Фермент в протеолитической активации не нуждается, но для проявления его свойств, необходимо соприкосновение с кровью, что возникает при травмах.

Фактор V(акцелерин) иVIII(антигемофильный белок).

Оба фактора циркулируют в крови, активируются частичным протеолизом под действием тромбина.

Взаимодействие ферментативных комплексов с клеточными мембранами.

Происходит с участием ионов Ca, в проферментахII,VII,IX,X, содержатся остатки глутамата, для его дальнейшей активации для связывания ионов необходим витамин К. Соединение с ионами позволяет соединяться с отрицательно заряженными фосфолипидами, тем самым образуя комплексы.

Инициация каскада реакций прокоагулянтного пути.

Ферментативные мембранные комплексы образуются только при наличии контактирующего с кровью тканевого фактора (III) и отрицательно заряженных фосфолипидов (следствие травмы). В результате образуется первый ферментативный комплексVII, Тканевой фактор (III),Ca(обрати внимание на отсутствие активной формыVIIфактора).

От формирования первого ферментативного комплекса происходит активация IXиXфакторов действиемVII(он обладает слабой протеолитической активностью и нуждается только в наличии тканевого фактора, активирующего комплекс).

Следующим шагом является формирование двух других комплексов, при этом Xaактивирует проферментV(акцелерин), а протромбиназный комплекс не только активирует протромбин, но и активирует факторVII(вот где кошка зарыта, активированный имеет более высокую активность и тромбообразование усиливается), в результате формируется комплексVIIa, ТФ,Ca.

Образовавшийся тромбин активирует фибриноген, фактор XIII(трансглутаминазу), а также воздействя положительной обратной связью наVII,VIII,V.

Контактный путь свертывания крови.

Контактный путь свертывания начинается при конакте фактора XII(Хагемана) с поврежденной эндотелиальной клеткой, в результате профермент активируется вXIIaи активирует образование ферментативных комплексов контактного пути свертывания крови.

Фактор XII(Хагемана).

Циркулирует в крови, при повреждении эндотелиальной клетки на поверхности образуются отрицательно-заряженные фосфолипиды, которые изменяют конфигурацию, а затем и вовсе происходит протеолиз XIIфактора свертывания из-за действия ВМК-калликреин.

Высокомолекулярный кининоген.

Белок-активатор в ферментативных мембранных комплексах XIIa-ВМК,Xia-ВМК и калликреин-ВМК. ВМК – гликопротеин плазмы крови, который синтезируется в печени и обеспечивает взаимодействие коллагена с протеолитическими факторами свертывания (коллаген обнажается при травме).

Калликреин – сериновая протеаза, которая воздействует на фактор XII, плазминоген (профермент, который участвует в растворении фибрина).

Каскад реакций контактного пути свертывания крови.

В результате действия фактора XIIс поврежденным участком сосуда он активируется, образующийся комплекс с высокомолекулярным-кининогеном (ВМК) активируют прекалликреин-ВМК в калликеин-ВМК, который по принципу обратной положительной связи действует на прекалликреин, активируя его. Таким образом происходит максимальная активация фактораXII, который в комплексе с ВМК, действует на факторXI(тромбопластин) и частичным протеолизом активирует его в факторXIa-ВМК, действующий на факторIXв составеIXа,VIIIа,Cа, комплекс, который образует протромбиназу и активизирующая протромбин, превращающийся в тромбин Активизирующий фибриноген, который превращается в фибрин.

Противосвертывающая система крови.

Физиологические ингибиторы свертывания крови играют важную роль в поддержании гемостаза, путем блокирования распространения тромба за участки повреждения.

Тромбин, который образуется у поврежденного участка может вымываться током крови и инактивироваться при взаимодействии с ингибиторами свертывания крови или активизации антикоагулянтной системы.

Антикоагулянтная фаза.

Свертывание крови должно быть ограничено не только в пространстве, но и во времени. Антикоагулянтная фаза ограничивает время существования активных факторов в крови и инициируется самим тромбином. Следовательно, с одной стороны тромбин – последний участник свертывания крови, активирующий фибриноген. А с другой – тормозит свертывание, путем образования антикоагуляционных комплексов.

Тромбомодулин – интегральный белок мембран эндотелиальных клеток. Он не требует протеолитической активации и служит белком-активатором тромбина.

Тробин преобретает способность активировать протеин С, только после взаимодействия с тромбином, причем комплекс тромбин-тромбомодулин не способен активировать фибриноген, а также факторы VII,V,VIII.

Протеин С – профермент, который при действии IIa, тромбомодулин,Ca, комплекса активируется и способен образовывать комплекс протеинC, белок-активаторS, Са. Кальций в составе этого комплекса инактивирует факторы свертыванияVIIIа,Vа. Тем самым тормозя процесс свертывания крови.

Ингибиторы факторов свертывания.

Физиологические ингибиторы свертывания ограничивают распространение тромба за пределы поврежденного участка.

Антитромбин III– белок плазмы крови, наиболее сильный ингибитор, инактивируетIXa,Xa,XIIaфакторы свертывания крови, калликреин, плазмин, урокиназу. Не инактивирует факторыVII,V,VIII, для того, чтобы не нарушать процесс свертывания крови сопряженного с поврежденными мембранами.

Инактивация факторов свёртывания ускоряется в присутствии гепарина.

Гепарин – гетерополисахарид, который синтезируется в тучных клетках.

Альфа-2-макроглобулин – образует комплексы с протеазами, в результате которых прекращается взаимодействие тромбина с фибриногеном.

Антиконвертин – специфически взаимодействует с комплексом VIIa, фактор свертыванияIII,Caи потом улавливается печенью и разрушается.

Альфа-1-антитрипсин – ингибирует тромбин, фактор XIIa, калликреин, не является важным антикоагулянтом, зато инактивирует протеазы панкреатические, лейкоцитарные, коллагеназу, ренин, урокиназу.

Роль тромбоцитов в гемостазе.

Способность тромбоцитов прилепать к эндотелию – адгезия, соединяться между собой – агрегация. Блокировка адгезии и агрегации вызывает взаимное отталкивание их друг от друга и разнозаряженность с эпителием, а также простациклин PGI2.

Простациклин – образуется из арахидоновой кислоты в эндотелии сосудов и поступает в кровь. СиНтез стимулируется ангиотензином II, гистамином, тромбином, калликреином. Взаимодействуя с рецептором тромбоцита, повышает действие аденилат-циклазной системы и синтез протеинкиназыA. Протеинкиназа А фосфорилирует АТФ-азу иCa-транслоказу, что приводит к понижению в цитоплазме тромбоцитов ионовCaи сохранении формы, препятствующей агрегации.

Активация тромбоцитов сопровождается появлением на поверхности плазматической мембраны отрицательно заряженного фосфатидилсерина.

Основные индукторы активации и агрегации тромбоцитов – фактор фон Виллебранда, коллаген, тромбин, АДФ.

Фактор фон Виллебранда – гликопротеин, содержащийся в эндотелии, тромбоцитах, плазме крови. Имеет несколько рецепторов, при повреждении стенки сосуда при контакте с коллагеном или гладко-мышечной мускулатуры происходит взаимодействие с рецепторами вон Виллебранда и действием на инозитолфосфатную систему, что приводит к образованию комплекса кальмодулин-4Ca-миозинкиназа, который взаимодействует с актином и миозином с приобретением «сморщивания» тромбоцитов, для их дальнейшего взаимодействия между собой.

Самые главные первичные активаторы тромбоцитов – коллаген и тромбин.

Коллаген – Вызывает у тромбоцитов высвобождение арахидоновой кислоты с дальнейшим её превращением в тромбоксан A2.

Тромбин – взаимодействует со специфическим рецептором и по такому же механизму сокращает тромбоцит, плюсом идет высвобождение АДФ, гистамин, серотонин – это вториные индукторы агрегации тромбоцитов.

Фибринолиз.

Процесс ферментативного расщепления фибрина с образованием растворимых пептидов. Происходит под действием протеазы плазмина.

Плазмин – синтезируется в печени, почках, костном мозге в виде неактивного предшественника и активируется протеазами.

Тканевой активатор плазминогена (ТАП) – содержится в эндотелии сосудов и активирует плазмин. Также плазмин активирует фактор XIIa-ВМК. Поступает в кровь при боли и тромбоэмболии. При формировании тромба происходит сорбция на нем плазминогена, и при действии ТАП происходит расщепление фибрина на пептиды.