3.1. Плазменные факторы свертывания крови

I Фибриноген Гликопротеид Основа тромба. Выпадение в осадок.

Выпавший в осадок фибриноген на­зывается фибрин

II Протромбин » Неактивный фермент. Активная фор-

ма называется тромбин. Вызывает вы­падение в осадок фибриногена. Одно­временно растворяет фибрин

106

107

Продолжение

№п/п

Название

Функция

Биохимический состав

3. Тканевой тромбо-пластин

4. Кальций

Фосфолипид Участвует в образовании тканевой протромбиназы

Ионизиро­ванный кальций

Глобулин

Участвует во всех фазах свертывания крови

V, VI Проакцелерин, акцелерин

Белок Глобулин

Ускоряет свертывание крови. Неак­тивная и активная формы фермента вместе называются глобулин-акцеле-ратор

7. Конвертин

8. Антигемофильный глобулин А

9. Антигемофильный глобулин В (фактор Кристмаса)

10. Фактор Стюарта — Прауэра

Фермент, участвует в образовании тканевой протромбиназы

Участвует в образовании кровяной протромбиназы

Участвует в образовании кровяной протромбиназы (активирует фактор X)

11. Плазменный пред- Белок шественник тром-бопластина (фактор Розенталя)

12. Фактор Хагемана Полипептид

Участвует в образовании кровяной и тканевой протромбиназы, а также тромбина из протромбина Активирует фактор IX

Контактный фактор. Активирует фак­тор XI и совместно с ним иницииру­ет процесс свертывания крови. Участ­вует в фибринолизе

XIII Фибринстабилизи-рующий фактор

Участвует в образовании фибрина, упрочняет связи между соседними молекулами. Участвует в регенера­ции тканей

Вещества, участвующие в свертывании крови, образуются по­стоянно и всегда присутствуют в крови, но в неактивном состоя­нии. При отсутствии хотя бы одного из факторов кровь теряет способность свертываться. Причин для этого существует много. Иногда это генетические заболевания (гемофилия), передающие­ся по наследству. Кроме людей гемофилия встречается у лошадей, собак, свиней. Кровь не свертывается при уменьшении в плазме количества ионов кальция, при заболеваниях печени.

В биосинтезе многих факторов свертывания крови участвует витамин К (антигеморрагический витамин). Поэтому авитаминоз К сопровождается кровоизлияниями. В некоторых кормах может содержаться дикумарин — антагонист витамина К, поэтому отрав­ление этим веществом также сопровождается несвертываемостью

108

крови. Дикумарин используют для борьбы с грызунами, вводя его в приманку. После поедания такой отравы крысы погибают от множественных внутренних кровоизлияний.

Свертывание крови протекает в три фазы с образованием соот­ветственно протромбиназы, тромбина и фибрина.

Первая фаза. Протромбиназа — это комплекс веществ, обладающих ферментативной активностью. Образование протром­биназы может идти двумя путями — внутренним и внешним. Внутренняя активация факторов идет за счет веществ, присутству­ющих в плазме и в форменных элементах крови: фактор Хагемана (XII), фактор Розенталя (XI), антигемофильные глобулины А и В (VIII, IX), ионы кальция (IV), глобулин-акцелерин (VIII, VI).

Внутренняя система образования протромбиназы инициирует свертывание крови без внешнего повреждения стенок сосудов. Акти­ватором в этом случае являются поврежденные мембраны тромбоци­тов: тромбоциты после адгезии и агрегации на измененной сосудис­той стенке разрушаются. Активный ферментный комплекс, образую­щийся за счет факторов, находящихся внутри сосуда, называется кро­вяной протромбиназой. Он образуется в течение 5... 10 мин.

Процесс начинается с активации фактора Хагемана (XII) и подобно цепной реакции охватывает другие факторы. Фактор Хагемана называют контактным фактором, так как после акти­вации он не уносится потоком крови, а остается на поврежден­ной поверхности.

Внешний путь активации ферментов начинается с поврежде­ния сосудов, когда из разрушенных эпителиальных клеток выде­ляется тканевой тромбопластин (III). Он взаимодействует с бел­ком проконвертином (VII), глобулином-акцелерином (V, VI), фактором Стюарта — Прауэра (X) и ионами кальция. При этом активаторами являются элементы разрушенных стенок кровенос­ного сосуда — коллагеновые волокна, фосфолипиды мембран и др. Образовавшийся ферментный комплекс называется тканевой протромбиназой. Он образуется быстрее, чем кровяная протромби­наза, — за 5...10 с.

Итак, первая фаза свертывания крови заканчивается образова­нием протромбиназы — активного ферментного комплекса.

Вторая фаза свертывания крови заключается в том, что под влиянием протромбиназы и в присутствии ряда плазменных факторов (ионы кальция, проконвертин, фактор Стюарта — Пра­уэра) происходит активация нового участника гемокоагуляции — протромбина. Протромбин — неактивный фермент, под воздейст­вием протромбиназы переходит в активную форму — тромбин. Этот процесс происходит всего за 1...5 с.

Обнаружено, что небольшое количество протромбина постоян­но активируется и превращается в тромбин, но в нормальных ус­ловиях концентрация тромбина недостаточна для того, чтобы вы­звать свертывание крови.

109

Протромбин синтезируется в печени и находится в крови в довольно высокой концентрации. В 10 мл крови его содер­жится такое количество, которого достаточно, чтобы сверну­лась вся кровь в организме — вот такой «резерв». Однако накоп­ления его в крови не происходит: причины этого будут рассмот­рены дальше.

Третья фаза свертывания крови происходит при участии тромбина. Активный тромбин вызывает выпадение в осадок фиб­риногена — белка, постоянно находящегося в плазме крови.

Как и протромбин, фибриноген непрерывно синтезируется в пе­чени и поступает в кровь; его концентрация в среднем составляет 2...4 г/л. Часть фибриногена из крови через стенки капилляров вы­ходит в межклеточную жидкость и по лимфатическим сосудам воз­вращается в кровь, поэтому лимфа, как и кровь, обладает способно­стью свертываться. В сосудистом эпителии какое-то количество фибриногена распадается до полипептидов и аминокислот.

Поскольку в организме постоянно образуется некоторое ко­личество тромбина, то небольшая часть фибриногена может пе­рейти в нерастворимое состояние — фибрин. Отметим, что это происходит не в случае свертывания крови, а в обычных услови­ях. Образующийся фибрин покрывает нежным тонким слоем внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, а также все уз­кие каналы организма — слезные протоки, молочные канальцы, желчевыводящие пути, семенной канатик и др. Слой фибрина улучшает проницаемость капилляров. Кроме того, фибрин ад­сорбирует излишки тромбина и других факторов свертывания, препятствуя свертыванию крови.

Фибрин вначале появляется в виде нежных тонких беловатых волокон (нитей). В петлях волокон застревают форменные эле­менты крови, поэтому сгусток крови приобретает из-за эритроци­тов красный цвет. Затем нити фибрина уплотняются, из фибрина-мономера образуется фибрин-полимер, сгусток крови становится более плотным и прочным.

Образование фибринового тромба заканчивает третью фазу свертывания крови, и далее начинается послефаза, или, как чаще говорят, третий этап гемостаза.

Третий этап гемостаза включает два процесса — ретрак­цию кровяного сгустка и его растворение — фибринолиз.

Ретракция, или сокращение и уплотнение фибринового тром­ба, сопровождается выделением из него сыворотки крови — про­зрачной жидкости желтого цвета. По составу сыворотка подобна плазме, но в ней нет фибриногена и ряда других факторов сверты­вания крови, поэтому она не может свертываться. В ретракции кровяного сгустка участвуют ферменты тромбоцитов (например, тромбостенин).

Биологическое значение ретракции сгустка крови заключается в том, что сгусток становится, во-первых, более прочным и непро-

110

ницаемым для крови, а во-вторых, он стягивает края поврежден­ного сосуда, способствуя регенерации.

Фибринолиз — это процесс ферментативного растворения фибрина. Распадается до аминокислот фибрин, отложившийся в естественных условиях на внутренней поверхности сосудов, в межклеточном пространстве, в каналах и мелких протоках орга­нов, а также составляющий основу кровяного сгустка. В резуль­тате фибринолиза происходит рассасывание мелких тромбов, а в более крупных тромбах — образование каналов, по которым мо­жет восстановиться движение крови; это явление называется ка­нализацией тромба.

Фермент, растворяющий фибрин, называется плазмином. У здорового животного в крови находится его неактивная форма — плазминоген. Плазминоген синтезируется в печени, костном моз­ге, в почках. Наиболее низкая концентрация его в крови плодов и новорожденных. При беременности уровень плазминогена в кро­ви повышается.

В организме существует большое количество веществ, являю­щихся активаторами плазминогена, под их воздействием плазми­ноген превращается в плазмин. Одним из активаторов является фактор Хагемана, играющий ключевую роль в свертывании крови. Выработка активаторов плазминогена усиливается под влиянием различных стимулов — адреналина, никотиновой кислоты, при физических и психических нагрузках, то есть в тех случаях, когда повышается свертываемость крови. Активаторы плазминогена обычно адсорбируются, как и сам плазминоген, в слое фибрина, покрывающего интиму сосудов.

Кроме активаторов в крови имеются и ингибиторы, или анти-плазмины, — вещества, блокирующие или разрушающие плазмин, а также антиактиваторы плазминогена — вещества, тормозящие активацию плазминогена. В совокупности плазминоген вместе со своими активаторами и ингибиторами составляет фибринолитичес-кую систему крови.

Таким образом, мы рассмотрели основные механизмы гемоста­за — механизмы, благодаря которым кровь находится в кровенос­ных сосудах в жидком состоянии, в случае необходимости может свертываться и затем за счет фибринолиза вызывать восстановле­ние кровотока.

Почему кровь не свертывается в кровеносных сосудах? При­чин несколько.

1. Вещества, участвующие в свертывании крови, находятся в неактивном состоянии. Хотя небольшое количество фибрина в ес­тественных условиях и образуется, но фибринолитическая систе­ма уравновешивает этот процесс и препятствует превышению его физиологического порога в крови.

2. Внутренняя поверхность кровеносных сосудов гладкая, име­ет отрицательный электрический заряд, как и форменные элемен-

111

ты крови. Поэтому тромбоциты не прилипают к стенкам со­судов и не разрушаются. Постоянное движение крови приводит к тому, что форменные элементы распределяются ближе к оси сосудов, а вдоль стенок струится плазма крови — это тоже пре­дохраняет тромбоциты от разрушения. При резком замедлении или остановке движения крови вероятность ее свертывания по­вышается.

3. Клетки кровеносных сосудов продуцируют тканевые гор­моны — простагландины. Простагландины препятствуют агрега­ции тромбоцитов, а если тромбоцитарная пробка уже образова­лась, то простагландины ограничивают ее распространение на другие участки сосуда.

4. В крови присутствуют естественные антикоагулянты, то есть вещества, препятствующие свертыванию крови. Одни из них — ан-титромбопластины — задерживают образование протромбиназы, другие — антитромбины — блокируют образование тромбина.

Примером таких веществ служит гепарин, который тормозит свертывание крови во всех трех фазах, то есть обладает широким спектром действия. Гепарин синтезируется в базофилах крови и в тучных клетках, находящихся в различных тканях. Много гепари­на содержится в печени (это объясняет его название), в легких, в селезенке. В крови его уровень в 2—4 раза больше, чем необходи­мо, то есть имеется его резерв. Вспомним, что и протромбина — предшественника тромбина — в крови тоже избыток.

Фармакологический препарат гепарина получают либо из пе­чени животных (на мясокомбинатах), либо синтетическим путем. В медицине и ветеринарии его используют для хранения жидкой крови (чтобы она не свернулась в пробирке), при катетеризации кровеносных сосудов. Гепарин применяют также для лечения це­лой группы заболеваний, сопровождающихся кровоточивостью и повышенной способностью крови к свертыванию, для профилак­тики внутрисосудистого тромбообразования и рассасывания све­жих рыхлых сгустков крови.

Регуляция свертывания крови. Как уже было сказано, время свертывания крови является видовым признаком животных. Од­нако в ряде случаев это время изменяется. Если время свертыва­ния крови увеличивается — говорят о замедлении свертывания, если укорачивается — об ускорении.

Давно известно, что у доноров, а также у людей перед операци­ей время свертывания крови уменьшается с 8... 10 до З...4мин. Сходная реакция отмечена у студентов перед сдачей трудного эк­замена. У животных при болевых раздражениях, как и у людей, также возрастает свертывающая способность крови. Поскольку во всех этих случаях повышается активность симпатической нервной системы и увеличивается выброс в кровь адреналина, то ранее по­лагали, что симпатический отдел нервной системы ускоряет свер­тываемость крови.

Однако затем оказалось, что ускорение свертывания крови происходит и при возбуждении парасимпатической нервной сис­темы, и при введении в кровь ацетилхолина. Это позволило сде­лать заключение о том, что в процессе эволюции выработалась одна реакция на все воздействия — ускорение свертывания крови. Эта реакция имеет защитно-приспособительный характер, она подготавливает организм к более быстрому образованию сгустка крови при угрозе травмы.

При действии на организм любых чрезвычайных раздражите­лей происходит рефлекторный выброс в кровь из стенок крове­носных сосудов большого количества факторов свертывания и по­вышается содержание тромбина.

Большую роль в ускорении свертывания крови играет адрена­лин. При повышении содержания адреналина в крови из стенок кровеносных сосудов выделяется тромбопластин, который быстро превращается в кровяную протромбиназу. Адреналин также осво­бождает фосфолипиды из форменных элементов крови, активиру­ет фактор Хагемана. Активация адреналином тканевых липаз при­водит к расщеплению жиров и поступлению в кровь жирных кис­лот, обладающих тромбопластической активностью.

Важно отметить, что у здоровых людей и животных при всех слу­чаях ускорения свертывания крови одновременно увеличивается активность фибринолитической системы, что предупреждает коагу­ляцию и образование тромбов, когда в этом нет необходимости, и способствует растворению уже образовавшегося фибрина.

Через некоторое время после ускорения свертывания крови на­ступает замедление. Это проявляется в удлинении времени обра­зования сгустка крови. Считается, что уменьшение свертываемос­ти крови является вторичным явлением, оно обусловлено израс­ходованием факторов свертывающей системы крови. Например, во время продолжительных родов или операций есть реальная уг­роза полной потери коагулирующих свойств крови.

Таким образом, в организме в диалектическом единстве суще­ствуют как свертывающие, так и противосвертывающие механиз­мы. К свертывающим механизмам относят все факторы, принима­ющие участие в свертывании крови, — плазменные, тромбоцитар-ные, сосудистые и др.

Противосвертывающая система включает две системы:

всегда находящиеся в крови естественные антикоагулянты — антитромбопластины, антитромбины, плазминоген и другие вещества, взаимодействующие с постоянно образующимся тромбином;

рефлекторная, включающаяся при образовании большого ко­личества тромбина. В кровеносных сосудах имеются рецепторы, чувствительные к повышенному уровню тромбина. Возбуждение этих рецепторов приводит к выделению в кровь антикоагулянтов и активаторов фибринолитической системы.

112

8 — 3389

113

В здоровом организме в условиях физиологического покоя мощность свертывающей и противосвертывающей систем урав­новешена таким образом, что кровь остается жидкой, но в чрез­вычайных ситуациях активность обеих систем возрастает и рав­новесие устанавливается на новом уровне. Регулирует эти про­цессы ЦНС и ее ведущий отдел — кора больших полушарий головного мозга.