12.10. Тканевые гормоны

Принципы тканевой (локальной) гормональной регуляции несколько отличаются от общей схемы эндокринных процессов, предполагающей выделение в кровь или лимфу физиологически активных веществ, их перенос в различные отделы организма, узнавание соответствующим рецептором и развитие эффектор-ной реакции. Наряду с поступлением физиологически активного

вещества во внутреннюю среду организма (эндокринный прин­цип регуляции) возможны и альтернативные пути влияния гумо­ральных веществ. До возникновения сосудистых систем, обеспе­чивающих сравнительно быстрое передвижение тканевых жид­костей из одной части тела в другую, физиологически активные вещества, вырабатываемые клетками, оказывали сильные влия­ния главным образом на ближайшие клетки, осуществляя тем са­мым принцип «паракринной» регуляции. Эта, очевидно, эволю-ционно более древняя форма регуляторных взаимоотношений остается действующей и у высших животных, когда необходима локальная клеточная реакция.

Система тканевых гормонов, или система регулирующих фак­торов, обладает характерными для гормонов свойствами. В боль­шинстве случаев тканевые гормоны имеют пептидную или поли­пептидную структуру и их взаимодействие с эффекторными клет­ками подчиняется принципам гормонорецепторного взаимодей­ствия. Это в первую очередь относится к ростовым факторам (веществам пептидной и белковой природы), основная биологи­ческая роль которых сводится к специфическому стимулированию синтеза ДНК и пролиферации клеток. Современные методы ис­следования позволили выделить, очистить, идентифицировать це­лый ряд ростовых факторов, что необходимо для расшифровки механизмов их действия. Интерес к ростовым факторам еще более возрос, когда оказалось, что некоторые из них непосредственно или через структуру рецепторов имеют ярко выраженную близость с белками — продуктами онкогенов.

Наиболее вызывают интерес и интенсивно изучаются эпидер-мальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста, выделяемый тромбоцитами (ФРВТ), инсулиноподоб-ные ростовые факторы I и II (соматомедины), трансформирую­щие ростовые факторы типа альфа и бета (ТРФ), интерлейкины и фактор роста нервов (ФРН). По молекулярной массе и структуре ростовые факторы представляют гетерогенную группу. Некоторые из них (ЭФР, ТФР, инсулиноподобные ростовые факторы) явля­ются одноцепочечными полипептидами с молекулярной массой 6000...7000. Другие ростовые факторы (ФРВТ и ТФР) —двухцепо-чечные белки (гликопротеины) с молекулярной массой порядка 30000. Некоторые ростовые факторы очень специализированы: например, мишенью действия интерлейкина-2 являются только Т-лимфоциты. ЭФР, ФРФ, ФРВТ имеют широкий спектр клеток-мишеней, среди которых главным образом представлены различ­ные клеточные популяции (клетки эпидермиса, секреторного эпи­телия, сосудов и т. д.), способные к самообновлению. В результате специфического взаимодействия ростового фактора и клеточного рецептора активируется комплекс клеточных реакций, наиболее важные из которых обусловливаются активацией экспрессии оп­ределенных генов — регуляторов пролиферации, обеспечивающих

536

537

прохождение клеткой клеточного цикла (от деления до деления или от состояния покоя до деления).

Естественно, что таких генов должно быть немного и только ростовые факторы могут воздействовать на них. В противном случае рост ткани и пролиферация клеток могут стать неуправ­ляемыми. В этой связи особое значение приобретают процессы передачи сигнала с мембранного рецептора, специфически свя­зывающего ростовой фактор, к клеточному ядру. Структура мембранного рецептора представляет собой гликопротеин, со­стоящий из 1186 аминокислот, соединенных с углеводами. Про­странственная организация полипептидной цепи предполагает наличие двухлопастной структуры внешней части рецептора, образующего своеобразную «клешню» для захвата лиганда рос­тового фактора. Дальнейшая судьба комплекса фактор + рецеп­тор включает рецептор-опосредованный эндоцитоз, рассмотрен­ный нами в начале главы, последовательное перемещение его внутри клетки: этот комплекс разделяется на низкомолекуляр­ные составляющие и включается митогенный эффект на уровне клеточного ядра. Таким образом, регуляция пролиферативных процессов связана со сложной системой передачи регулятор-ных влияний, призванной исключить ошибки считывания, так­же как это происходит с эффектами таких гормонов, как инсу­лин, пролактин и СТГ.

В лизосомах происходит деградация ростового фактора до низ­комолекулярных продуктов, которые способны воспроизводить внутриядерные эффекты, обеспечивающие переход клетки от со­стояния покоя к пролиферации. Факторы, регулирующие этот переход, разделяются на два типа: индукторы, создающие компе­тентность клеток к синтезу ДНК, и промоторы, поддерживающие это состояние и переводящие его на «рельсы» синтеза ДНК. Наи­более сильным индуктором оказался фактор роста, выделяемый тромбоцитами. К промоторам — факторам прогрессии относятся инсулин и инсулиноподобные факторы роста (соматомедины) и эпидермальный фактор роста. Реализация внутриядерных эффек­тов ростовых факторов опосредуется через синтез новых белков клетками, что является решающим звеном в подготовке к входу клетки в фазу синтеза ДНК. Существование промотор-специфич­ных транскрипционных факторов белковой природы, узнающих определенные последовательности нуклеотидов и обеспечиваю­щих считывание определенных генов, позволяет предполагать, что и экспрессия генов под действием ростовых факторов проходит по сходному механизму.

Во многих тканях образуются биологически активные веще­ства гормональной природы, которые призваны влиять прежде всего на свое клеточное окружение. Но их влияние оказывается значимым и для других органов и систем: целая группа гормо­нов полипептидной природы образуется в пищеварительном

538

тракте (гастрин, секретин, холецистокинин-панкреозин, ВИП и др.) или в почке (ренин, медуллин, эритропоэтин) и оказы­вает свое влияние на другие органы. Особенности функциони­рования этих эндокринных систем рассмотрены в соответству­ющих разделах учебника.

К системе тканевых биологически активных веществ отно­сятся простагландины — производные ненасыщенных жирных кислот полиенового ряда. Эти соединения, присутствующие во всех органах и тканях, впервые были выделены из предста­тельной железы и спермы человека и животных. На основа­нии химической структуры простагландины делят на четыре группы: PgA, PgB, PgE, PgF. Некоторые простагландины син­тезируются из свободной арахидоновой кислоты, высвобож­дающейся из фосфолипидов под воздействием фосфолипазы, затем фермент циклооксигеназа превращает арахидоновую кис­лоту в циклические эндоперекиси, которые превращаются в це­лый ряд простагландинов серии Е (PgE₂), простациклин (Pg^)-Простагландины могут быть производными других ненасыщен­ных жирных кислот (например, простановой) и отличаться по своей химической структуре.

Основное место локализации простагландинов с клеточной или митохондриальными мембранами и их внутриклеточные эф­фекты тесно связаны с изменением уровня внутриклеточных ме­диаторов цАМФ и цГМФ за счет преимущественного влияния либо на аденилатциклазу, либо гуанилатциклазу. В результате складывающегося в клетке спектра простагландинов они могут оказывать разностороннее, а иногда и противоположное дейст­вие: могут и сужать, и расширять кровеносные сосуды, вызывать расслабление или спазм бронхов. Продукция простагландинов необходима для поддержания сократительной активности глад­кой мускулатуры кишечника. Высокая чувствительность миомет-рия к некоторым простагландинам отмечена даже в период бере­менности, когда ответ на другие стимулирующие вещества зна­чительно снижен. Благодаря влиянию простагландинов в конце полового цикла желтое тело подвергается инволюции и у самки начинается новый половой цикл. За счет введения синтетичес­ких простагландинов и регуляции полового цикла можно до­биться синхронизации течки и охоты у сельскохозяйственных животных, что имеет практическое значение для воспроизвод­ства. У самцов простагландины повышают синтез лютропина и тестостерона, в связи с чем увеличиваются объем эякулята и со­держание в нем спермиев; оказывают расширяющее действие на сосуды полового члена, что способствует полноценной эрекции, и вызывают сокращения гладкой мускулатуры семявыводящих путей. За счет высокого содержания простагландинов в семенной жидкости создаются благоприятные условия для передвижения спермиев в половых путях самки.

539

11!»1^!!!!11^^11!!^!1:!!:!!1!:1!!!!1Ш