Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

РОСТ И ОНКОГЕНЕЗ 223

Злокачественный фенотип часто оказывается результатом многих мутаций. В культивируемых клетках для появления злокачественности необходимы, как это уже обсуждалось ранее, по крайней мере два гена (например, ген ras, кодирующий цитоплазматический белок, и ген myc, кодирующий какой-то ядерный фактор). В случае некоторых типов злокачественных опухолей, таких, например, как ретинобластома, достаточно, по-видимому, удаления всего лишь одной пары генов, для того чтобы клетка малигнизировалась. Однако в большинстве случаев образование опухоли представляет собой более сложный процесс, и малигнизация клеток включает как активацию некоторых онкогенов, так и элиминацию опухолевых генов-супрессоров, например гена RB1. Такая ситуация характерна для медленно растущих опухолей, которые проходят в своем развитии ряд стадий. Фогельштейн и др. (Vogelstein et al., 1989) провели исследование хромосом в ходе развития рака прямой кишки. В этом случае клетки, утратившие часть хромосомы 5, переходят к более быстрому росту и становятся незлокачественными аденомами. Переход от аденомы к карциноме (когда клетки становятся злокачественными и проникают в стенку прямой кишки) совпадает с активацией гена ras путем мутации и утратой некоторых частей хромосом 18 и 17. Поскольку обе копии гена-супрессора опухоли должны подвергнуться делеции, необходимо, чтобы произошло не менее дюжины хромосомных изменений, прежде чем нормальная клетка трансформируется в злокачественную опухолевую.

Продукты этих генов-супрессоров опухоли могут быть соотнесены с фенотипами, которые экспрессируют трансформированные клетки. Ген-супрессор опухоли, локализованный на хромосоме 18, идентифицирован (Fearon et al., 1990); оказалось, что он сходен с известными генами молекул клеточной адгезии N-MKA и фасцилина II. Этим можно объяснить анархизированную морфологию ткани аденомы и карциномы, дедифференцировку их клеток и нарушение нормальных клеточных контактов. Ген-супрессор опухоли обнаружен в клетках почки хомячка: вероятно, он связан с подавлением ангиогенеза (см. гл. 6). В случае делеции этого гена клетка приобретает способность секретировать фактор, индуцирующий формирование кровеносных сосудов (Rastinejad et al., 1989).

Не всегда одни и те же гены, подавляющие развитие опухоли, активны в одной и той же клетке. Так, ген-супрессор опухоли, локализованный на хромосоме 17, который также выделен, не обнаружен при разных типах рака прямой кишки и в мелкоклеточной карциноме легкого. RB1-ген-супрессор опухоли не влияет на образование этих опухолей, но имеет важное значение для остановки роста остеосарком. Корреляция различных событий, происходящих на уровне хромосом, с развитием клетки в направлении злокачественности является многообещающим способом диагностики стадии развития опухоли и предсказания возможности злокачественной трансформации клетки.