Онкогенез путем утраты генов подавления опухолевого роста (генов супрессоров)

Помимо перечисленных выше четырех механизмов онкогенеза существует еще пятый механизм, включающий утрату ингибитора клеточных делений. В течение нескольких десятилетий было известно, что есть семьи с предрасположенностью к некоторым видам опухолей (Knudson, 1971, 1976). Одна из таких опухолей ретинобластома – представляет собой опухоль сетчатки и имеет как спорадическую, так и наследственную форму. Среди членов семей, в роду которых наблюдается это заболевание, обнаружено отсутствие определенного участка в длинном плече хромосомы 13 (Benedict et al., 1983). Было высказано предположение, что именно в этой области локализован ген устойчивости к ретинобластоме и что члены упомянутых семей наследуют только один нормальный аллель устойчивости к ретинобластоме. тогда как большинство людей имеют по два таких гена на клетку. Любая соматическая мутация, нарушающая функцию этого единственного оставшегося аллеля дикого типа, может стать причиной того, что индивидуальная клетка продолжит деления и даст начало опухоли.

Анализ образцов ДНК детей с такой опухолью показал, что почти все их клетки гетерозиготны по этой области (т.е. имеют только один функциональный аллель на клетку), но что в самих опухолевых клетках функциональных аллелей нет (Cavanee et al., 1983; Friend et al., 1986: Horowitz et al., 1990). Утрата генов-супрессоров ретинобластомы, называемых RBl, может быть вызвана точковой мутацией или делецией. Для подавления клеточного деления клетке нужна, по-видимому, только одна копия этого гена. Таким образом, RBl можно считать геном-супрессором опухоли, полная утрата которого запускает онкогенез.

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой фосфопротеин с молекулярной массой 105 килодальтон, способный связывать ДНК, и фосфорилирование которого зависит от стадии клеточного цикла (Lee et al., 1987). Белок RB локализован в ядре и относительно нефосфорилирован в покоящихся клетках (находящихся в фазах G₁ или G₀). Однако во время фазы S почти весь белок становится фосфорилированным по нескольким сериновым и треониновым сайтам (DeCarpio et al., 1989: Buchkovich et al., 1989; Chen et al., 1989). Возможно, что дефосфорилированная форма белка RB блокирует вхождение клетки в фазу S, а фосфорилирование белка устраняет этот блок. (Так же, как этот блок устраняло бы и отсутствие белка.) Такая модель прямо связана с гипотезой контроля клеточного деления протеинкиназами. Ген RB был клонирован, и его введение в культивируемые клетки ретинобластомы вызывало замедление их роста и восстановление его нормального характера (Huang et al., 1988). Аномалии этого гена обнаружены не только в клетках ретинобластомы, но и в некоторых других опухолях. Последние данные (Robbins et al., 1990) свидетельствуют о том, что функционирование белка RB вызывает ингибирование транскрипции гена c-fos. Последний кодирует фактор транскрипции, необходимый для перехода клетки из фазы G_o в фазу G₁. Таким образом, белок RB предотвращает деление клеток.

Важность белка RB подтверждается также тем, что он служит мишенью для трансформирующих белков разных опухолеродных вирусов. Высокомолекулярный Т-белок вируса SV-40, белок Е1А аденовируса и, вероятно, белок Е7 вируса папилломы человека, – все они связываются с нефосфорилированным (предположительно, активным) белком RB (Cooper, Whyte, 1989). Эти белки опухолеродных вирусов могут проявлять свое действие путем функционального устранения клеточного белка RB, следствием чего являются непрекращающиеся клеточные циклы.