7.6.1. Свертывание крови

Биологическое значение экстраваскулярных тканей сводится к образованию в них активного тканевого тромбопластина. Тромбопластин включается в цепь последующих реакций, конечным продуктом которых является фибрин. Окружающие сосуд ткани также механически препятствуют выходу крови из поврежденного сосуда. В самой стенке сосуда имеется ряд механизмов, оказывающих влияние на процесс свертывания крови. Так, при повреждении сосудистой стенки в связи с изменением электрического заряда (с отрицательного на положительный) отрицательно заряженные тромбоциты приклеиваются к месту повреждения. Происходит адгезия (прилипание) тромбоцитов.

Другим типом взаимодействия тромбоцитов является агрегация (объединение частиц в одно целое), способствующая образованию тромбоцитарной пробки.

Факторы свертывания. В интактном организме млекопитающих и человека факторы свертывания крови находятся в неактивном состоянии. Эти факторы по решению международного комитета обозначаются римскими цифрами в порядке хронологии их открытия. Схематически они могут быть представлены в следующем виде (рис. 7.10).

Фактор1-фибриноген, самый крупномолекулярный белок плазмы, во время свертывания крови он из состояния золя переходит в гель - твердый фибрин, что составляет сущность свертывания. Фактор II - протромбин - гликопротеин, неактивный фермент, предшественник тромбина, который превращается в активный фермент - тромбин. Протромбин синтезируется клетками печени при участии витамина К. тромбин взаимодействует с фибриногеном, в результате чего образуется фибрин. Фактор III - тромбопластин (тканевая тромбокиназа) - фосфолипид, входящий в состав мембран всех клеток организма, катализатор превращения протромбина в тромбин. Фактор IV - ионы Са2+; кальций - участник всех процессов активации ферментов. Факторы V и VI - проакцелерин и акцелерин. Ас-глобулин является ускорителем (акцелератором) превращения тромбопластина. Фактор VII - проконвертин, образуется в печени при участии витамина К; сходен с фактором VI, участвует в образовании тромбопластина. Фактор VIII - антигемофильный глобулин А, участвует в образовании кровяной протромбокиназы. Его генетический дефицит является причиной гемофилии А, проявляющейся частыми и длительными кровотечениями. Фактор IX - антигемофильный глобулин В (фактор Кристмаса); необходим в первой фазе гемокоагуляции, участвует в образовании тромбопластина; при генетической недостаточности наблюдается гемофилия В. Фактор Х - фактор Стюарта-Прауэра, входит в состав тканевой и кровяной протромбиназ; недостаточность фактора обусловливает развитие геморрагического диатеза (болезнь Стюарта-Прауэра). Фактор XI - плазменный предшественник тромбопластина (РТА). Его недостаток также служит причиной гемофилии. Фактор XII - фактор Хагемана. Его активность возникает при соприкосновении с инородной поверхностью. Отсюда второе название - контактный фактор. Он является активатором фактора XI. Фактор XIII - фибринстабилизирующий. Он участвует в образовании окончательного, или нерастворимого, фибрина.

Кроме перечисленных, в тромбоцитах имеется еще 12 факторов, которые называют тромбоцитарными и нумеруют арабскими цифрами. Из них наиболее важными являются: фактор 3 - тромбоцитарный тромбопластин, который высвобождается после разрушения тромбоцитов; фактор 4 - антигепариновый, ускоряющий процесс гемокоагуляци; фактор 5 - свертывающий, определяет адгезию и агрегацию тромбоцитов; фактор 10 - сосудосуживающий, представляющий собой серотонин; фактор 11 - фактор агрегации, обеспечивающий окучивание тромбоцитов в поврежденном сосуде. Ряд подобных ферментов локализуется в эритроцитах и тканях. Все факторы объединены в сложную свертывающую систему,

Рис. 7.10 Плазменные факторы свертывания крови (А) и различные состояния крови in vitro (Б)

их взаимодействие происходит в определенной последовательности. Эритроциты и лейкоциты в процессе гемостаза задерживаются в фибриновой сети, способствуя образованию кровяного сгустка и увеличению его массы. Участие тромбоцитов в этом процессе определяется содержанием в них собственных и адсорбированных факторов свертывания крови, биологически активных веществ, а также их адгезией и агрегацией.

Механизм активации системы свертывания крови (рис. 7.11). Соприкосновение с инородной поверхностью служит пусковым механизмом для активации системы свертывания крови. В этом случае на схемах активные факторы обозначаются добавлением к соответствующей римской цифре буквы "а". Величина повреждения сосуда, а также степень участия отдельных факторов определяют два основных механизма гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный.

Рис. 7.11 Этапы и фазы  свертывания крови

Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза в остановке кровотечения опирается на ведущую роль сосудистой стенки и тромбоцитов. Этот механизм характерен для гемостаза в мелких сосудах с низким кровяным давлением - артериолах, прекапиллярах, венулах. Он состоит из ряда последовательных этапов.

1. Кратковременный спазм сосудов, возникающий под влиянием высвобождающихся из тромбоцитов адреналина, норадреналина, серотонина.

2. Адгезия тромбоцитов к раневой поверхности, происходящая из-за изменения потенциала стенки сосуда: в месте повреждения отрицательный заряд меняется на положительный. В результате тромбоциты крови, несущие на своей поверхности отрицательный заряд, начинают задерживаться у травмированного участка.

3. Накопление и окучивание (агрегация) тромбоцитов у места повреждения. Этому способствует выделение поврежденной стенкой сосуда и поверхностью тромбоцитов АТФ и АДФ. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, через которую может проходить плазма крови.

4. Необратимая агрегация тромбоцитов. На этой стадии тромбоциты сливаются в однообразную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. Реакция происходит под влиянием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что, в свою очередь, ведет к выходу из тромбоцитов физиологически активных веществ: серотонина, гистамина, нуклеотидов, ферментов и факторов свертывания крови. Их выделение способствует вторичному спазму сосудов. Фактор 3 посредством тромбоцитарной протромбиназы запускает механизм коагуляционного гемостаза.

5. Ретракция тромбоцитарного тромба. Фибриновые нити и последующая ретракция кровяного сгустка уплотняют тромбоцитарную пробку, закрепляя ее в поврежденном сосуде. Все это приводит к остановке кровотечения. В мелких сосудах гемостаз на этом заканчивается. Тромбоцитарный тромб, будучи непрочным, не выдерживает большого кровяного давления и вымывается. Поэтому в крупных сосудах на этой основе образуется уже более прочный фибриновый тромб. Для его образования включается еще один - ферментативный коагуляционный механизм.

7.6.2. Коагуляционный механизм

Этот механизм имеет место при травме крупных сосудов, когда после описанного выше первого этапа начинается процесс ферментативного свертывания крови. Основные элементы ферментативной теории были открыты профессором Дерптского (Тартуского) университета А. А. Шмидтом (1872) и уточнены П. Моравцем (1905). Коагуляционный процесс протекает в форме трех последовательных фаз.

В первой фазе происходит образование активного, или полного, тромбопластина (фактора III). Оно осуществляется путем взаимодействия предшественников со специфическими белками плазмы. Предшественники тромбопластина содержатся в форменных элементах крови и тканях. В зависимости от источника тромбопластин бывает кровяным и тканевым. Процесс образования активного тромбопластина представляет сложную последовательность событий. Он протекает в несколько стадий и требует непременного участия плазменных и тканевых факторов, таких как факторы V, VI, VIII, IX, X, XI, Са2+.

Возникновение кровяного тромбопластина начинается с активирования особого вещества плазмы фактора Хагемана (фактора XII). В крови он находится в неактивном состоянии из-за наличия в плазме препятствующего его активации антифактора. При соприкосновении с шероховатой поверхностью поврежденного сосуда антифактор разрушается, что позволяет фактору XII выйти из-под его контроля и активироваться. Одновременно с этим на той же шероховатой поверхности активируется и другое вещество - фактор XI (предшественник плазменного тромбопластина). Считают, что фактор XI, взаимодействуя с активированным фактором XII, образует так называемый контактный фактор. Контактный фактор в свою очередь активирует фактор VIII (антигемофильный глобулин А). Последний взаимодействует с фактором IX (антигемофильным глобулином В, или фактором Кристмаса), а также с Са2+. Факторы VIII, IX и ионы кальция (фактор IV) образуют кальциевый комплекс.

Под действием этого комплекса происходит склеивание и набухание кровяных пластинок. Из их гранул выделяется Тромбоцитарный фактор 3. Этот фактор вместе с кальциевым комплексом и контактным фактором образуют промежуточный продукт, который взаимодействует с фактором V (Ас-глобулином) и фактором Х (тромботропином). Следовательно, образование кровяного тромбопластина является результатом взаимодействия факторов плазмы и фактора 3 кровяных пластинок. Тканевой тромбопластин значительно активнее, чем кровяной. Его возникновение является результатом взаимодействия тканевых жидкостей с факторами V, VII, X, Са2+.

Таким образом, первая фаза свертывания крови с участием ферментативных механизмов заканчивается образованием кровяного и тканевого тромбопластинов.

Вторая фаза представляет собой активацию неактивного фермента плазмы протромбина (фактор II) и переход его в активный фактор тромбин.

Этот процесс осуществляется под воздействием образовавшегося в первой фазе "полного" тромбопластина. В превращении протромбина в тромбин участвуют факторы V, VI, VII, Са2+, а также факторы 1 и 2 тромбоцитов.

В третьей фазе происходит образование нерастворимого сгустка нитей фибрина из растворенного в плазме белка фибриногена (фактор I).

Процесс превращения идет под влиянием тромбина с участием Са2+ и факторов кровяных пластинок в два этапа. На первом, ферментативно-протеолитическом, этапе от фибриногена под влиянием тромбина отщепляются пептиды. Итогом этой реакции является образование промежуточного продукта профибрина - фибрин-мономера.

На втором, полимеризационном, этапе молекулы фибрин-мономера взаимодействуют между собой, образуя нерастворимый сгусток фибрина. Полимеризация осуществляется в присутствии ионов Ca2+ и XIII фактора (фибринстабилизирующего). В фибриновую сеть вовлекаются форменные элементы крови, формируется кровяной сгусток, который уменьшает или полностью предотвращает кровопотерю.

Образование сгустка фибрина не является конечным этапом свертывания крови. Спустя некоторое время в результате сокращения нитей фибрина тромб начинает уплотняться, из него удаляется сыворотка. Этот процесс называют ретракцией сгустка. Он происходит при участии тромбоцитов и Са2+. Благодаря ретракции тромб плотнее закупоривает поврежденный сосуд и сближает края раны.

Одновременно с ретракцией сгустка, хотя и с меньшей скоростью, начинается постепенное ферментативное растворение образовавшегося фибрина - фибринолиз. Это расщепление происходит под влиянием фибринолизина (плазмина). В обычных условиях фибринолизин находится в плазме крови в неактивном состоянии в форме профибринолизина. Под влиянием естественных активаторов плазмы он превращается в активный фермент - фибринолизин. Высвободившийся фибринолизин разрывает пептидные связи фибрина, в результате чего фибрин растворяется. Активаторы профибринолизина возникают в плазме особенно интенсивно после усиленной мышечной работы, эмоций. Они также появляются после смерти организма, в результате чего через несколько часов кровь снова становится жидкой.

Нарушение гемостаза происходит при недостатке или отсутствии хотя бы одного фактора или тромбоцитов. Примером такого состояния может служить давно известное наследственное заболевание - гемофилия. Оно встречается исключительно у мужчин, хотя передают его женщины. Гемофилия проявляется частыми и длительными кровотечениями, возникающими в результате пониженной способности крови к свертыванию. Заболевание обусловлено дефицитом либо фактора VIII, либо фактора IX, которые поэтому и называются антигемофильными. Аналогичное заболевание встречается у домашних и хозяйственно полезных животных. Болеют и передают болезнь самки и самцы. Заболевание может возникнуть также в результате кормления животных клевером, содержащим специфическое вещество дикумарин.

Усиление фибринолиза и укорочение времени свертывания крови при гипоксии, интенсивной мышечной работе, стрессе и других подобных состояниях связано с повышением тонуса симпатической нервной системы и, соответственно, выбросом в кровь катехоламинов. При этом посредством фактора Хагемана запускается механизм образования протромбиназы и фибринолиза, усиливается образование составных частей протромбина, а также происходит отрыв клеточных мембран, обладающих свойствами тромбопластина, от эндотелия. Последнее способствует резкому ускорению свертывания крови.

Ускорение свертываемости крови и усиление фибринолиза наблюдается также и при повышении тонуса парасимпатической нервной системы, равно как и при стимуляции блуждающего нерва, введении ацетилхолина, пилокарпина. В этом случае из эндотелия сердца и сосудов происходит выброс активаторов плазминогена и тромбопластина.