6.2.3. Гипофиз

Гипофиз, или нижний мозговой придаток, является эндокринной железой функции которой регулируются гипоталамическими гормонами. Следовательно, это важный регуляторный центр, который объединяет нервный и эндокринный компоненты координирующей системы организма (рис. 6.10, 6.11).

В эмбриогенезе гипофиз образуется из двух различных зачатков. Из дна воронки промежуточного мозга формируется нейрогипофиз, состоящий у высших позвоночных из медиального возвышения, ножки, или стебля, и задней (нервной) доли гипофиза. Железистая доля, или аденогипофиз, развивается из эпителиального выпячивания крыши передней кишки (гипофизарный карман, или карман Ратке). В процессе развития происходит объединение этих двух частей в единый орган. У рыб, например, тяжи нейрогипофиза пронизывают железистую часть, образуя так называемые корни нейрогипофиза. У млекопитающих задняя доля представляет собой компактное образование, в котором

Рис. 6.10 Связь между нервными и эндокринными механизмами в гипоталамо-гипофизарной системе

Рис. 6.11 Схема, показывающая, как специфические группы клеток передней доли гипофиза с помощью гормонов управляют определенными эндокринными органами, расположенными в разных частях тела  АКТГ - адренокортикотропный гормон (кортикотропин); КЛ - кортиколиберин; ЛГ - лютеинизирующий гормон;СЛ - соматолиберин; ЛЛ - люлиберин; ТЛ - тиреолиберин; ТТГ - тиреотропный гормон; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон.

Рис. 6.12 Схема частей гипофиза млекопитающих

Аденогипофиз: 1 - дистальная часть, 2 - бугорная часть, 3 - нейрогипофиз, 4 - промежуточная часть.

Рис. 6.13 Секреция гормона белковой природы 1 - ядро, 2 - ядрышко, 3 - эндоплазматический ретикулум, 4 - комплекс Гольджи, 5 - митохондрия, б - секреторная гранула, 7 - базальная мембрана, 8 - эндотелий, стрелками обозначены пути поглощения материала для синтеза гормона, транспорт синтезированного гормона, путь химической информации для направления конечного синтеза от транскрипции ДНК к трансляции РНК.

оканчиваются нейросекреторные волокна, отходящие в основном от клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер и содержащие окситоцин и вазопрессин.

Гомолог гипофиза (по происхождению) существует уже у хордовых животных. Это субнейральная железа оболочников, однако неясно, каково ее функциональное значение. Наиболее древние позвоночные животные - круглоротые (миноги, миксины) - имеют гипофиз примитивного строения, но в нем уже вырабатывается большая часть гормонов, характерных для этой железы.

В аденогипофизе различают дистальную, или переднюю, часть, и промежуточную часть. У большинства млекопитающих промежуточная доля слабо развита, а у птиц вообще отсутствует. Эта часть аденогипофиза значительно развита у низших позвоночных. У ряда позвоночных, в том числе и у млекопитающих, существует еще бугорная (тубералъная) часть (рис. 6.12). В гипофизе большинства позвоночных и человека вырабатываются гормоны нескольких семейств. Все они обладают метаболическими и пролиферативными эффектами на уровне периферических желез и других структур.

При удалении гипофиза в организме развиваются симптомы гормональной недостаточности, так как гормоны аденогипофиза в этом случае не оказывают стимулирующего влияния на ряд эндокринных желез и функций.

В аденогипофизе существуют различные типы клеток, каждый из которых вырабатывает соответствующий гормон. С помощью гистологических и гистохимических методов обычно выделяют ацидофильные, базофильные (или цианофильные) и хромофобные клетки. Применение дополнительных методик позволяет провести их последующее подразделение. Ацидофильные клетки вырабатывают гормон роста и пролактин, базофильные клетки - гонадотропины и тиреотропин, хромофобные клетки, по-видимому, являются предшественниками ацидофильных и базофильных клеток.

В последние годы широкое применение нашли иммунохимические методы, при использовании которых происходит реакция с антисывороткой к соответствующему известному гормону. Таким образом, в настоящее время идентифицированы места синтеза всех гормонов аденогипофиза.

Номенклатура типов клеток аденогипофиза зависит от того, какой гормон они вырабатывают. Так, клетка, вырабатывающая гонадотропный гормон, называется гонадотропоцитом, клетка, синтезирующая пролактин, - пролактотропоцитом и т. д.

Образование и выделение гормонов в железистой клетке гипофиза происходит следующим образом. Из капилляров путем микропиноцитоза в клетку проникают вещества, необходимые для синтеза секреторных продуктов. В цитоплазме синтезируются протеины, поступающие в эндоплазматическую сеть, от которой отделяются пузырьки, поступающие в аппарат Гольджи, где происходит конечный синтез секреторного продукта. Созревшие секреторные гранулы поступают в межклеточное пространство (рис. 6.13).

Тропные гормоны аденогипофиза. Четыре гормона из семи (табл. 6.3) оказывают регулирующее влияние на периферические эндокринные железы, поэтому

Таблица 6.3

Тропные гормоны аденогипофиза

Гормон

Химическая природа

Ткань-мишень

Главные эффекты у млекопитающих

Регуляция секреции

Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

Пептид п=39

Кора надпочечников

Стимулирует синтез и секрецию стероидов корой надпочечников

Стимулируется кортикоколиберином

Тиреотропный гормон (ТТГ)

Гликопротеин

Щитовидная железа

Усиливает синтез и секрецию тиреоидных гормонов

Стимулируется тирелиберином и подавляется тиреоидными

Гормон роста (СТГ)

Полипептид

Все ткани

(См. табл. 6.4)

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

Гликопротеин

Семенные канальцы у самцов, фолликулы

яичников у самок

У самцов повышает образование спермы, у самок стимулирует созревание

фолликулов

Стимулируется люлиберином и подавляется ингибином

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Гликопротеин

Интерстициальные

клетки семенников (у самцов)

и яичников

(у самок)

Вызывает окончательное созревание фолликулов, секрецию эстрогенов, овуляцию, образование желтых тел, секрецию прогестерона

у самок; усиливает

синтез и секрецию

андрогенов у самцов

Стимулируется люлиберином

Пролактин

Полипептид

п=198

Молочная железа (альвеолярные

клетки)

Стимулирует синтез

белков молока и развитие молочных желез; пробуждает родительский инстинкт

у самок

Находится под посто

янным тормозящим

действием гипотала

мического фактора (пролактостатина); она становится возможной

при повышенной концентрации эстрогенов и пониженной секреции пролактостатина

?-Меланоцитстимулирующий гормон (?-МСГ)

Олигопептид п=13

Пигментные клетки

Повышает синтез меланина в меланоцитах и увеличивает размеры меланофоров (вызывает потемнение

кожи)

Подавляется гипоталамическим факторам (меланостатином)

частично их функции будут рассмотрены в соответствующих разделах, посвященных их органам-мишеням - корковому веществу надпочечников, щитовидной железе и гонадам.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотпропин) необходим для развития и секреции коры надпочечника (в основном двух ее слоев - пучковой и сетчатой зон). АКТГ стимулирует выработку и секрецию глюкокортикоидов. Для роста и функции третьего слоя коры надпочечника - клубочковой зоны - не требуется влияния АКТГ. В этой зоне вырабатываются минералокортикоиды, и эти процессы регулируются другим путем (см. разд. 6.3.2). В отсутствие АКТГ кора надпочечников подвергается атрофии.

АКТГ представляет собой полипептид из 39 аминокислотных остатков. Осуществлен синтез этого гормона. АКТГ не обладает значительной видоспецифичностью. Концентрация гормона в крови в обычных условиях невысока (0-5 нг/мл), причем наблюдается четкая циркадная ритмика в его секреции. При стрессе уже через несколько минут увеличивается скорость секреции АКТГ и его содержание в крови. АКТГ непосредственно действует также и на другие органы-мишени. В частности, установлено прямое влияние АКТГ на липолиз в жировой ткани, на функции иммунокомпетентных клеток и органов, нервной системы. Один из фрагментов АКТГ обладает инсулотропным эффектом. Синтез и секреция АКТГ регулируются кортикотропин-рилизинг-гормоном гипоталамуса; гормоны коры надпочечника на основании механизма обратной связи также включаются в регуляцию секреции АКТГ.

Тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ) является гликопротеином, состоящим из двух субъединиц: ? и ? ?-субъединица определяет специфическую биологическую активность гормона, ?-субъединица сходна в ТТГ и гонадотропинах. Тиреотропин стимулирует рост и развитие щитовидной железы, регулирует выработку и выделение ее гормонов - тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Тиреотропин, циркулирующий в плазме, связан с ?-глобулином. Метаболизируется ТТГ главным образом в почках. Функция тиреотропоцитов регулируется тиролиберином гипоталамуса. Как и в других случаях, гормоны щитовидной железы также входят в цепи регуляции секреции ТТГ.

Гонадотпропные гормоны у высших позвоночных представлены двумя гормонами с несколько различающейся сферой действия. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) у самок стимулирует развитие фолликулов в яичниках, самцам этот гормон необходим для развития семенных канальцев и дифференциации сперматозоидов. Лютеинизирующий гормон (лютеотропин, ЛГ) участвует в овуляции, образований желтого тела, стимулирует секрецию половых гормонов стероидогенной тканью яичников и семенников. Однако многие этапы развития, созревания половых клеток, овуляции и спермиогенеза являются результатом синергического действия ФСГ и ЛГ. У низших позвоночных выделяемые гонадотропные гормоны по сфере действия отличаются от ФСГ и ЛГ.

Введение гипофизэктомированным животным гонадотропинов вызывает возобновление развития атрофированных гонад и развитие вторичных половых признаков.

Следовательно, основными эффектами гонадотропинов являются стимуляция развития и созревания половых клеток, стимуляция гаметогенеза, овуляции и стероидогенеза. ФСГ и ЛГ самцов идентичны этим гормонам у самок, т. е. эти гормоны не обладают половой специфичностью.

Оба гормона являются гликопротеинами и состоят из двух субъединиц - ? и ?, как и ТТГ. Гонадотропины различных животных несколько различаются между собой по структуре, в результате чего обнаруживается их таксономическая специфичность. При этом введение гонадотропинов от животных одних классов не оказывает (или оказывает лишь частичное) воздействие на репродуктивную функцию других животных. Это зависит, по-видимому, также от специфичности рецепторов гормонов в гонадах.

Так, гонадотропины гипофиза рыб почти не оказывают влияния на гонады млекопитающих. ЛГ млекопитающих имеет ограниченное влияние на функцию гонад рыб. Секреция ФСГ и ЛГ, очевидно, регулируется одним гонадолиберином - ЛГ-РГ (люлиберином). В состав регулирующей системы входят также половые стероиды и некоторые пептиды. Секреция ЛГ-РГ, в свою очередь, контролируется гормонами периферических желез-мишеней и медиаторами ЦНС.

Эффекторные гормоны аденогипофиза. Эти гормоны оказывают стимулирующее влияние на неэндокринные органы- и ткани-мишени. К этой группе относится три гормона: гормон роста, пролактин и меланоцитстимулирующий гормон.

Гормон роста (ГР, соматотропный гормон, СТГ, соматотропин) - полипептид. У человека он состоит из 191 аминокислотного остатка. Соматотропин отличается высокой видоспецифичностью, поэтому при необходимости замещающей терапии должен вводиться гормон того же вида. ГР имеет ряд эффектов, он стимулирует общий рост тканей, кроме того, имеет ряд метаболических эффектов. Мишенями для ГР являются кости скелета и печень.

ГР стимулирует эндохондральное окостенение - процесс, посредством которого кости растут в длину. В связи с этим для биотестирования ГР использовали изменения ширины эпифизарного хряща большеберцовой кости гипофизэктомированных крыс (тибиатест). С появлением радиоиммунологических методов производят количественное определение ГР, как и других гормонов.

После полового созревания происходит окостенение эпифизарных хрящей, и ГР перестает влиять на рост костей в длину, он способен усиливать лишь периостальный рост кости и рост некоторых тканей. Когда у взрослых людей происходит чрезмерная выработка гормона роста, у них наблюдаются разрастание мягких тканей, деформация и увеличение размеров кистей, стоп, нижней челюсти, внутренних органов. Это заболевание называется акромегалией (от греч. akros - крайний и megas, megalu - большой). Если ГР вырабатывается в избытке в молодом возрасте, когда кости еще способны расти в длину, развивается гигантизм. Напротив, при недостаточности ГР у ребенка рост прекращается по достижении 1 м. При такой гипофизарной карликовости пропорции тела нормальны.

Недавно показано, что эффект ГР, обеспечивающий рост, опосредуется рядом факторов роста в костях и печени, вырабатываемых под влиянием ГР.

Метаболические эффекты ГР многообразны. Весьма важно влияние ГР на белковый обмен и прежде всего усиление им синтеза белков. Гормон обладает анаболитическим действием и оказывает также влияние на обмен жиров и углеводов. Инъекция ГР вызывает падение уровней глюкозы и свободных жирных кислот в плазме, а через несколько часов отмечается их увеличение . Это происходит потому, что проникновение глюкозы в клетки, в обычных условиях усиливаемое инсулином, нарушается, т. е. толерантность к глюкозе, обеспечиваемая инсулином, снижается под влиянием ГР. Повышение концентрации глюкозы происходит в результате увеличения скорости глюконеогенеза под влиянием ГР.

В течение суток наблюдаются колебания концентрации ГР в 10-20 раз, которые связаны с эндогенным ритмом секреции гормона. Максимум секреции ГР отмечается у человека ночью и связан с фазой глубокого сна.

Секреция ГР регулируется соматолиберином и соматостатином. Уровень ГР зависит от соотношения выработки этих двух гипоталамических гормонов, которая, очевидно, регулируется высшими центрами мозга, расположенными в области лимбической системы.

На секрецию ГР оказывает влияние содержание энергетических субстратов в клетках и тканях. Снижение концентрации глюкозы в крови стимулирует секрецию ГР через гипоталамические рецепторы глюкозы. Секреция ГР зависит также от концентрации в крови аминокислот и свободных жирных кислот. Кроме того, секреция ГР усиливается стрессорными стимулами различного характера. Возможно, что это влияние опосредуется центральными адренергическими структурами.

Пролактин (ПРЛ) - полипептид, состоящий из 198 остатков аминокислот. У млекопитающих ПРЛ стимулирует рост молочных желез и секрецию молока. ПРЛ стимулирует синтез белков молока и других его компонентов, а также ускоряет молокоотдачу. Его содержание в крови увеличивается во время акта сосания или при доении под влиянием окситоцина.

У ряда видов млекопитающих (но не у всех) пролактин оказывает также влияние на поддержание существования желтого тела и на активность этого образования. В связи с этим возникло второе название этого гормона - лютеинизирующий гормон (ЛГ). Этот гормон тормозит секрецию ФСГ, у самцов вызывает рост предстательной железы, семенных пузырьков, секрецию семенной жидкости, т. е. вовлекается в регуляцию репродуктивной функции. Пролактин обладает также метаболическим действием, участвуя в регуляции жирового обмена, и оказывает гипергликемический (диабетогенный) эффект.

Пролактин (или пролактиноподобный гормон у низших позвоночных) вырабатывается в гипофизе всех позвоночных, за исключением круглоротых. Эффекты ПРЛ весьма многообразны и могут быть сгруппированы в четыре основных направления.

1. Влияние на водно-солевой обмен, минеральный обмен и осморегуляцию. У ряда видов рыб ПРЛ необходим для жизни в пресной воде. После гипофизэктомии рыбы гибнут, однако они выживают, если им вводить ПРЛ. Часть рыб выживает без гипофиза в пресной воде, но в этом случае наблюдаются нарушения водно-минерального обмена. Показано, что ПРЛ оказывает влияние на проницаемость мембран для воды, снижает отдачу ионов Na+.

2. Влияние на пролиферацию и секрецию клеток эктодермы. Эти эффекты обнаруживаются у всех позвоночных, начиная с рыб. У птиц ПРЛ влияет на образование "зобного молочка", нужного для выкармливания птенцов, влияет на рост перьев и т. д.

3. Участие у позвоночных разных классов в регуляции репродуктивного поведения. Это прежде всего забота о потомстве. Здесь ПРЛ выступает в качестве синергиста половых гормонов. Переход в водную среду для размножения у ряда амфибий также регулируется пролактином.

4. Существенное влияние на жировой обмен, а у ряда низших позвоночных - и на рост.

Таким образом, для ПРЛ характерен чрезвычайно широкий спектр действия, причем его эффекты наиболее разнообразны у низших позвоночных. Очевидно, это весьма древний гормон, функции которого постепенно видоизменялись и специализировались; при появлении млекопитающих ПРЛ стал гормоном, специально регулирующим молочную железу. Однако многие эффекты гормона остались общими - влияние на жировой обмен, водный обмен, репродуктивные функции. Пролактиноподобный гормон низших позвоночных по структуре несколько отличается от пролактина млекопитающих; введение его высшим позвоночным почти не оказывает эффекта. По-видимому, ПРЛ и ГР возникли из одного предшественника, так как эти гормоны близки по структуре, а также имеют и ряд общих эффектов. Гормон, ингибирующий выведение пролактина (ПРЛ-ИГ, пролактостатин), вырабатывается в гипоталамусе. Согласно последним данным, он является дофамином. Кроме того, существует и рилизинг-гормон (ПРЛ-РГ, пролактолиберин). На секрецию ПРЛ, усиливая ее (возможно, через гипоталамус), также влияют стероиды и окситоцин. Секреция пролактина зависит и от продолжительности фотопериода, времени суток.

Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ, меланотропин) существует в двух формах - ?- и ?-МСГ, которые являются полипептидами и весьма близки по структуре к АКТГ. ?-форма МСГ человека содержит 13 аминокислотных остатков, ?-форма - 22. Регуляция функции клеток промежуточной доли гипофиза, вырабатывающих МСГ, осуществляется гипоталамическими либеринами МСГ-РГ и статинами МСГ-ИГ.

Основная функция МСГ заключается в стимуляции биосинтеза кожного пигмента меланина, а также увеличении размеров и количества пигментных клеток. Действие МСГ у рыб, амфибий и пресмыкающихся состоит в увеличении пигментации кожи за счет дисперсии меланина в пигментных клетках (меланофорах или меланоцитах). Изменение окраски кожных покровов имеет существенное защитное значение, так как животное может иметь окраску, близкую к цвету окружающей среды. У млекопитающих МСГ участвует в сезонных изменениях пигментации кожи и меха; этот гормон может влиять и на возбудимость нервной системы, участвовать в генезе положительных эмоций. Поскольку меланин является антиоксидантом, подавляющим перекисное окисление липидов, МСГ можно считать гормоном-протектором, защищающим нейроны от перевозбуждения и повреждения активными метаболитами кислорода.

Все гормоны гипофиза оказывают позитивное воздействие на рост, дифференцировку, иммунную активность иммунокомпетентных клеток и органов.