6.9. Гормонопоэз и основные механизмы трансдукции гормонального сигнала

По химической структуре молекул гуморальные агенты весьма разнообразны. Их основные группы представлены аминокислотами или производными аминокислот (например, производные триптофана - индоламины, тирозина - йодтиронины), белками и пептидами (гормоны гипофиза), а также производными липидов (стероиды, ненасыщенные жирные кислоты и их метаболиты). Функции гормонов могут также выполнять моноамины, глюкоза ионизированный кальций, супероксид кислорода, оксиды азота и углерода, АТФ и другие вещества. В зависимости от структуры молекулы и типа ткани пути гормонопоэза одного гормона и уровни его регуляции могут различаться. Для белков и пептидов этапы представлены экспрессией гена, синтезом и процессингом мРНК, синтезом молекулы предшественника гормона и выведением молекулы из клетки. Комплекс вне- и внутриклеточных факторов может определить уровень экспрессии гена соответствующего гормона (полной или селективной) через активацию транскрипционных факторов, регуляцию сборки комплекса инициации транскрипции гена и т. д.

"Точкой приложения" действия вне- и внутриклеточных факторов, определяющих быстрое изменение секреции гормона, является механизм везикулярного и невезикулярного экзоцитоза. Первый из них зависит от уровня ионов Са2+ в цитоплазме и цистернах Гольджи, второй - от трансмембранного градиента рН. "Упаковка" молекул гормона (чаще препро- или прогормона) в экзоцитозные везикулы происходит при участии Са2+, Са-связывающих белков секрето- и хромогранинов, частично попадающих с прогормоном в одну и ту же везикулу. Эти полифункциональные кислые белки связывают также протеазы осуществляющие протеолиз прогормона с образованием активной формы гормона уже в экзоцитозной везикуле, транспортируемой к плазмалемме.

Поскольку транспорт секреторных гранул везикул идет за Счет гидролиза ГТФ встроенными в их мембрану мономерами ГТФ-связывающими белками то возможна также регуляция гормональных молекул посредством изменения конфигурации ГТФ в клетке. Увеличение выхода Са2+ из того или иного депо под влиянием внеклеточного фактора может суммироваться с предшествующим пиком свободного Са2+. Этим объясняется вероятностный характер выделения гормона из клетки под влиянием одного и того же лиганда.

Гормон, синтезируемый в клетке, может выделяться и другим способом невезикулярно. Так, для трансформирующего фактора роста альфа, эпидермального фактора роста и фактора некроза опухолей известно, что невезикулярное выделение гормона происходит путем протеолиза молекул предшественников, которые встраиваются как интегральные белки в плазмалемму.

Процессинг гормона в большинстве случаев не заканчивается на клеточном уровне. В сосудах протеазы плазмы крови осуществляют каскадный протеолиз молекул белковых и пептидных гормонов. Наличие энзимов и протеолиз молекулы гормона как лиганда в сосудистой системе указывает на сходство последней с громадной синаптической щелью, где эндокриноцит железы является аналогом пресинаптической структуры, а клетки органа-мишени с соответствующими рецепторами - постсинаптической. Поскольку эндотелий и другие ткани сосуда выделяют энзимы и собственные гормоны, осуществляют трансэпителиальный транспорт веществ, сосуд представляет собой также функциональную аналогию протока эндокринных желез, не обладающих собственной протоковой системой (гипофиз, щитовидная железа).

В плазме крови протеолиз молекулы может быть заблокирован специальными субъединицами гормона, защищающими его активный центр (например, в молекуле фактора роста нервов), или белками-транспортерами. Последние синтезируются в печени и транспортируют йодсодержащие гормоны щитовидной железы, стероиды и некоторые белковые гормоны. Помимо того, возможен синтез гормона и его транспортера в одной клетке. Например, гормон окситоцин и белок-носитель нейрофизин кодируются разными экзонами одного гена и синтезируются в одних окситоцинергических нейросекреторных клетках гипоталамуса. Белки-носители можно рассматривать и как депо соответствующих гормонов в плазме крови, т. к. они гомеостатируют оптимальный уровень активной формы гормона в сосудистом русле. В ликворе протеазы отсутствуют, поэтому структура и активность нейропептидов в нем сохраняется дольше, нежели в плазме крови.

Образование гормонов липидной природы происходит с участием липидов мембран: холестерина, ненасыщенных жирных кислот и их метаболитов. В стероидогенных тканях (коре надпочечников) дальнейший синтез осуществляется под влиянием стероидных гидроксилаз, специфичных для определенных групп гормонов. В этом случае в митохондриях осуществляется энзимозависимое превращение холестерола в прегненолон, а затем в прогестерон. Последний относится к гестагенам (или прогестинам) и является прогормоном для глюко- и минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Синтез гормонов каждой из групп осуществляется под влиянием определенных ферментов, характерных для соответствующего типа гормонпродуцирующих клеток надпочечников или гонад.

Исключительная роль в гормонопоэзе отводится арахидоновой кислоте. Она выделяется фосфолипазами из фосфолипидов мембраны и молекулы диацилглицерола. В иммунокомпетентных клетках метаболизм арахидоновой кислоты идет последовательно с образованием группы эндоперекисей классических простагландинов. Ключевым энзимом этого пути метаболизма арахидоновой кислоты является 5-циклогеназа. Считается, что арахидоновая кислота и ее производные являются по преимуществу парагормонами, однако в плазме крови простагландины могут также транспортироваться специфическими анионными белками.

В эндокриноцитах, клетках эпителия, иммуннокомпетентных клетках возможен синтез и выделение Одновременно нескольких веществ. Так, ?-клетками поджелудочной железы секретируются инсулин, ГАМК и ряд пептидных гормонов. В G-клетках желудка - гастрин, кортикотропин, гормон роста и пролактин. Известная Са2+- и потенциал-зависимость экзоцитоза этих гормонов позволяет по аналогии с нейронами говорить о существовании феномена "когормонов" и для гормон-продуцирующих клеток.