UMKD_Enzimologia_Lektsii

Использование ингибиторов ферментов в качестве лекарственных препаратов

Достижения биохимии, патофизиологии и фармакологии позволили расшифровать механизм действия многих препаратов, в том числе уже давно используемых в клинике. Для действия большинства из них мишенью является фермент, изменение активности которого благоприятно влияет на течение заболевания. Оказалось, что большинство лекарственных препаратов снижает скорость ферментативных реакций или полностью их блокирует, т.е. является ингибиторами.

В настоящее время применение ингибиторов ферментов – важная и перспективная область энзимотерапии.

Лекарственные вещества, влияющие на активность ферментов, различны по своему происхождению. Большее число препаратов является продуктом химического синтеза, другие получают из клеток микроорганизмов, растений или животных.

Все ингибиторы ферментов делят на 2 группы: ингибиторы активности ферментов патогенных бактерий и ингибиторы активности ферментов макроорганизма.

К первой группе относятся, например, антибактериальные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и др.), сульфаниламидные препараты, блокирующие ферменты синтеза фолиевой кислоты у бактерий (сульфадимезин, сульфадиметоксин, стрептоцид и др.), ингибиторы -лактамаз бактерий, которые гидролизуют -лактамные антибиотики (сальбактам, клавулановая кислота и др.).

Вторая группа включает большое количество препаратов, оказывающих специфическое действие и обладающих высокой активностью и большой избирательностью (табл. 5.3.1).

Таблица 5.3.1

Некоторые лекарственные вещества,

являющиеся регуляторами активности ферментов

Группа по фармакологическому действию	Биохимический (физиологический) эффект	Фермент(ы)-мишень	Основные препараты	Показания к применению
Нестероидные противовоспалительные	Ингибиторы синтеза простагладинов	Циклооксигеназа (простагландинсинтаза)	Ацетилсалециловая кислота, индометацин, вольтарен, теноксикам и др.	Повышение температуры тела, миалгия, артралгия, невралгия, ревматизм и др.
Спазмолитические	Ингибиторы метаболизма циклических нуклеотидов	Фосфодиэстераза цАМФ	Ксантино(компламин), пентоксифиллин(трентал), теобромин и др.	Нарушение периферического кровообращения, ангиопатии, ретинопатии и др.
Гипотензивные (антигипертензивные)	Ингибиторы синтеза ангиотензина II. Ингибиторы синтеза катехоламинов	Карбоксидипептидил-пептидаза Дофамин-β-монооксигенназа	Каптоприл, эналоприл, квинаприл Метилдофаза (допегит)	Гипертоническая болезнь (эссенциальная, почечные формы) Гипертаническая болезнь IIА и IIБ стадий
Антиагрегационные, антитромботические	Ингибиторы синтеза тромбоксана	тромбоксансинтетаза	Дазоксибен, пирмагрел	Коагулопатии (гиперкоагуляция), тромбоэмболические поражения
Антилипидемические, антидиабетические	Ограничение всасывания глюкозы из кишечника	α-Глюкозидаза	Акарбоза	Диабет ожирение,
1.Антидепрессанты 2..Психостимуляторы	Ингибиторы окислительного дезаминирования нейромедиаторов - моноаминов	Моноаминоаксидазы типов А и В	1.нуредал, инказан (метралиндол) 2.индопан	Депрессивные состояния; вялость, апатия психического происхождения
Антидиабетические	Подавление восстановление глюкозы (галактозы) в сорбитол (галактитол)	Альдозоредуктаза	Сорбинил, толрестат, алрестатин	Диабетическая катаракта, диабетическая нейропатии
Действующие на периферические холинергические процессы	Накопление ацетилхолина в холинергическмх рецепторах	Холинэстераза	Оксазил, прозерин, фосфакол, и др.	Миастения, невриты, атония кишечника и мочевого пузыря, глаукома и др.
Химиотерапивтические	Подавление активности ферментов, инактивирующих β-лактамиды	β-лактамазы	Клавулановая кислота, сальбактам	Инфекционные заболевания (применяются с β-лактамными антибиотиками)
Противоопухолевые	Ингибиторы синтеза полинуклеотидов	РНК-полимераза, ДНК-полимераза и тимидилатсинтаза, дигидрофосфолатредуктаза	5-фторурацилметотрексат и др.	Злокачественные опухоли, лейкоз, лимфогранулематоз
Нестероидные противовоспалительные	Ингибиторы синтеза простагладинов	Циклооксигеназа (простагландинсинтаза)	Ацетилсалециловая кислота, индометацин, вольтарен, теноксикам и др.	Повышение температуры тела, миалгия, артралгия, невралгия, ревматизм и др.
Спазмолитические	Ингибиторы метаболизма циклических нуклеотидов	Фосфодиэстераза цАМФ	Ксантино(компламин), пентоксифиллин(трентал), теобромин и др.	Нарушение периферического кровообращения, ангиопатии, ретинопатии и др.
Гипотензивные (антигипертензивные)	Ингибиторы синтеза ангиотензина II. Ингибиторы синтеза катехоламинов	Карбоксидипептидил-пептидаза Дофамин-β-монооксигенназа	Каптоприл, эналоприл, квинаприл Метилдофаза (допегит)	Гипертоническая болезнь (эссенциальная, почечные формы) Гипертаническая болезнь IIА и IIБ стадий
Антиагрегационные, антитромботические	Ингибиторы синтеза тромбоксана	тромбоксансинтетаза	Дазоксибен, пирмагрел	Коагулопатии (гиперкоагуляция), тромбоэмболические поражения

Многие лекарственные средства, длительно используемые в медицине, оказались ингибиторами активности ферментов. Так, салициловая кислота и ее производные применялись как противовоспалительные средства задолго до открытия простагландинов и ферментов, регулирующих их синтез.

Определены показания к клиническому применению регуляторов активности ферментов:

1) дефицит естественных ингибиторов, которые ограничивают влияние эндогенных ферментов или защищают их от повреждающего действия чужеродных ферментов (бактериальных). Например, недостаток α₁– антитрипсина (антипротеазный ингибитор) – одного из более 10 ингибиторов белковой природы, находящихся в плазме крови, приводит к эмфиземе легких, так как при этом значительно возрастает протеолитическое действие эластазы на ткань легкого;

2) заболевания, связанные с гиперфункцией ферментов (преждевременная их активация, аномальный выброс в кровь и ткани); например, острый панкреатит, в патогенезе которого большую роль играют многочисленные гидролазы, образующиеся в ткани поджелудочной железы. Основная роль на ранней стадии заболевания принадлежит трипсину и химотрипсину, поэтому в качестве лекарственного средства используют ингибиторы этих ферментов трасилол, контрикал и др.;

3) проникновение в организм чужеродных ферментов (бактериальных) или введение их больному в качестве лекарственного препарата в неадекватной дозе: например, антибактериальных антибиотиков и сульфаниламидных препаратов.

Среди соединений, являющихся лекарственными препаратами, представлены ингибиторы всех классов ферментов. Особенно много ингибиторов оксидоредуктаз и гидролаз. Таким образом, области применения ферментов в медицине чрезвычайно широки.

Содержание