Глава 16 болезни с наследственной предрасположенностью

Давно известно, что некоторые виды, породы, группы и от­дельные животные устойчивы или восприимчивы к тем или иным болезням. Наследственная резистентность или восприимчивость возникает при сопряженной эволюции» микро- и макроорганиз­мов в результате мутационного процесса. Яркий пример этого — существование видовой, почти абсолютной устойчивости. Так, лошади резистентны к ящуру и чуме крупного рогатого скота, тогда как последний не болеет сапом и устойчив к чуме свиней, а куры резистентны к сибирской язве. Взрослые люди обладают наследственной устойчивостью к полиомиелиту, и 99 % из них не заболевают, даже если не вакцинированы. При контакте с виру­сом ящура поражается только 1 человек из 10 000.

Вы познакомились уже с генетически обусловленными болез­нями и аномалиями сельскохозяйственных животных. Однако их удельный вес, видимо, как и у человека, составляет около 6—8 %. Имеется другая очень важная группа болезней, генетическая при­рода которых пока мало изучена. Это болезни снаследствен-ной предрасположенностью, или наследственно-средовые, возникающие под воздействием наследственности и факторов среды (лейкоз, мастит, туберкулез, болезни конечностей и т. д.). Приблизительно они составляют 92 % среди всех болезней животных и причиняют огромный экономический ущерб живот­новодству, а некоторые из них (туберкулез, бруцеллез и др.) пред­ставляют опасность и для здоровья человека.

Основные понятия. Резистентность — устойчивость организма к действию физических, химических и биологических агентов, вызывающих патологическое состояние. Это понятие несколько шире, чем иммунитет, хотя их иногда используют как синонимы.

Восприимчивость — предрасположенность организма к дейст­вию физических, химических и биологических факторов, приво­дящих к патологическому состоянию.

Устойчивость и восприимчивость у животных одного вида, ,как правило, не абсолютная, а относительная. Она может быть высокой, средней и низкой.

Болезнь можно определить как нарушение нормальной деятель­ности организма. Заболевание — возникновение болезни. Под заболееаемостью понимают частоту заболеваний в популяции или болезненность, болезненное состояние. Возбудители болезней об­ладают патогенностью (болезнетворностью), т. е. способностью паразитировать в организме животного. Патогенность — наслед­ственный признак возбудителя данного вида. Вирулентность — степень патогенности в отношении животных определенного вида. Вирулентность может различаться у разных штаммов одного вида возбудителя.

Наследование резистентности и восприимчивости. Генетичес­кая природа болезней с наследственной предрасположенностью мало изучена. Для этой группы болезней характерны: 1) поли-факториальное (обусловленное многими локусами) контролиро­вание устойчивости и восприимчивости; 2) влияние условий среды; 3) непрерывный переход от выраженных форм болезни до нормы, т. е. от восприимчивости до устойчивости; 4) высокая распространенность, незначительные генетические различия между популяциями; 5) большая изменчивость возраста проявле­ния брлезни; 6) часто незначительная конкордантность в парах однояйцовых близнецов.

По фенотипу животных в отношении болезней с наследствен­ной предрасположенностью можно разделить на два класса: здо­ровые и больные (рис. 61). Заболевают животные при достиже­нии соответствующего порога Т действия активных аллелей и определенного уровня условий среды. Устойчивость или воспри­имчивость относится к порого­вым признакам — это призна­ки, распределение которых при расщеплении происходит прерывисто, но наследуются они полифакториально. Сле­дует помнить, что наследст­венно восприимчивые живот­ные не заболевают, если нет вирулентного возбудителя.

Рис. 61. Две выборки с различной час­тотой (р, р\) порогового признака н с разными средними. Дисперсии порого­вого признака (заболеваемости) одина­ковы:

А — распределение в родительском поколе­нии; Б— распределение потомства "пора­женных особей; В— распределение toYo же потомства, включающее ^два класса — здо­ровые (q\), больные (р\); х— средняя ариф­метическая; к — отклонение порога Т от среднего, выраженное в единицах стандарт­ного отклонения (о); / — среднее отклоне­ние особей данного фенотипа от среднего всей группы

Рис. 62. Распределение восприимчивости н резистентное™ в популяции, когда эти признаки контролируются одним локусом (/, 2), н при полигенном контроле (J)

Устойчивость или восприимчивость к болезням иногда зави­сит от одного или немногих генов, но чаще определяется множе­ством локусов. Полигенный контроль устойчивости к болезням не дает возможности разграничить фенотипы вследствие маски­рующего действия условий среды и небольшого эффекта отдель­ных генов. При полигенном наследовании в популяции наблю­дается нормальное распределение по устойчивости или воспри­имчивости у родителей и гибридов первого поколения. Генетический контроль резистентности может быть изучен при скрещивании родителей с контрастными фенотипами и анализе гибридов Fi, а также потомства от скрещивания Fi с родитель­скими формами. На рисунке 62 показано распределение родите­лей в случае эффекта доминирования резистентности (R) и до­минирования восприимчивости (S). Возвратное скрещивание особей Fj с рецессивной родительской формой (анализирующее скрещивание) дает бимодальное распределение.

При полифакториальных болезнях выделяют два основных типа распределения (рис. 63): первый характеризуется многооб­разием стертых и субклинических вариантов,, которые образуют непрерывный' переход от нормы до выраженных форм болезни; при втором наблюдают множественные переходные варианты па­тологии между типичными формами проявления того или иного заболевания.

Для большинства полифакториальных болезней характерны непрерывная изменчивость и пороговое проявление фенотипов. На рисунке 64 (в, г) показана схема полигенного наследования восприимчивости и резистентности. При скрещивании воспри­имчивой к болезни и резистентной линий потомство занимает промежуточное положение между родительскими формами (2в). Кривые распределения гибридов от скрещивания F\ с восприим­чивой или резистентной родительской линией сдвинуты влево (Зв) или вправо (4в). Средние арифметические беккроссов (Зв, 4в) занимают также промежуточное положение между Fj и соот­ветствующей родительской формой. В общей популяции при отсутствии отбора по устойчивости и восприимчивости распреде­ление в Fi (2г) такое же, как и у родителей. При скрещивании восприимчивой части популяции кривая распределения потомст­ва смещается влево (Зг), а при скрещивании резистентных осо­бей Fj у гибридов кривая распределения сдвигается вправо (4г).

Такой тип распределения говорит о невозможности подхода к изучению полифакториальных болезней как к простым мендель-ским признакам. Здесь нужно использовать методы, которые применяются для изучения генетики количественных признаков.

Методы изучения наследственной резистентности и восприим­чивости к болезням. Существует несколько основных подходов к изучению генетической обусловленности устойчивости и воспри­имчивости животных к болезням: 1) клинико-генеалогический

Рис. 63. Два основных типа клинического непрерывного распределения нрв поли-

факториальных заболеваниях

Рис. 64. Наследование восприимчивости н резнстентности:

/—моногенное наследование; Я—полигенное наследование; 2а — FI — от скрещивания контрастных форм при доминировании резистентное™ (Л); 26-_F1 - при ДО"™*™»¹™; восприимчивости {5V 2s-Fi-OT скрещивания восприимчивой (5) и резистентной (Я) л^ний™^-Т-от скрещивания без^бора; За и Я, - потомство от скрещивания F, с восприимчивой родительской линией; Зг- потомство от скрещивания восприимчивых осо­бей из Fr 46— потомство от скрещивания с доминантной формой родителей, 4в— потомст­во от скрещивания F, с резистентной линией; * - потомство от скрещивания резистентных особей из Fiанализ; 2) близнецовый анализ; 3) выявление породных, межли­нейных и межсемейных различий; 4) селекционный экспери­мент; 5) популяционно-статистический анализ; 6) анализ связи заболеваний с маркерными генами и др. При изучении наследственной устойчивости и восприимчивости используют не один, а совокупность указанных методов в различном сочетании.

Клиник о-г енеалогический а »а л и з. Для прове­дения клинико-генеалогического анализа составляют генеалоги­ческие схемы семейств и линий с указанием всех случаев заболе­ваний. Вычисляют частоту заболеваемости в пределах родствен­ных групп, по которой их сравнивают между собой и с популяционной частотой. С помощью клинико-генеалогического анализа можно выяснить природу наследственных болезней, тип наследования, сцепление генов, картирование хромосом, взаимо­действие генов, влияние инбридинга на частоту пораженности животных. Этот метод позволяет выявить резистентные и вос­приимчивые к болезни или группе болезней семейства и линии и использовать данные при разработке селекционных программ. Близнецовый метод. Этот метод дает возможность определить соотносительную роль наследственности и среды в этиологии болезни. Для этого определяют конкордантность и дискердантность. Конкордантность — присутствие или отсутст­вие болезни у обоих близнецов, а дискордантность — явление, при котором данный признак имеется лишь у одного близнеца. Сходство между однояйцовыми близнецами при различных бо­лезнях выше, чем между двуяйцовыми. Часто конкордантность у первых проявляется не только в наличии болезни, но и в возрас­те ее возникновения и клиническом проявлении. У человека конкордантность однояйцовых близнецов по туберкулезу равна 74 %, рахиту —88, сахарному диабету —84 %, а у двуяйцовых близнецов — соответственно 28, 22 и 37 %. Близнецовый метод позволяет получить доказательство генетической детерминации устойчивости к болезни, но не говорит о типе наследования резистентности (моногенный, полигенный, аутосомный или сцепленный с полом и т. д.).

Породные, межпородные и межлинейные раз­личия. Анализ этих различий по устойчивости к болезням сви­детельствует о роли генетических факторов в детерминации этого признака. Известно, что шотландские черноголовые овцы в общем более резистентны к гемонхозу, чем животные породы финский дорсет. Джерсейский, красно-пестрый шведский скот более чувствителен к гипокальциемии, чем фризский и айршир-ский. В Африке блутанг (синий язык) животных в течение 100 лет приносит большой экономический ущерб. Это острая неконтагиозная болезнь, характеризующаяся воспалением слизи­стой оболочки рта, языка и поражением кожи конечностей. Местные породы энзоотических зон более устойчивы, чем разво­димые в зонах, благополучных по заболеванию. У овец более резистентны к блутангу местные африканские и азиатские поро­ды (каракульская, черноголовая персидская), чем европейские.

Селекционный эксперимент. Если в результате отбора повышается резистентность к заболеванию, то это гово­рит о генетической обусловленности резистентности и воспри­имчивости. Например, в течение 11 поколений селекции крыс на устойчивость к бактериям, вызывающим кариес зубов, была со­здана линия, превосходящая в 7 раз исходную популяцию по наследственной устойчивости к кариесу.

Чем успешнее селекция, тем с большей вероятностью можно предполагать, что устойчивость или восприимчивость контроли­руется небольшим числом локусов.

Скрещивание устойчивой и восприимчивой линий и возврат­ные скрещивания позволяют сделать заключение о промежуточ­ном наследовании и о доминировании резистентности или вос­приимчивости.

Популяционно-статистический мет од. Приг меняется для изучения генетики устойчивости и восприимчивос­ти мультифакториальных болезней, как и при изучении хозяйст­венно полезных признаков. В этом случае структура популяции не может быть охарактеризована частотами отдельных генов и соотношением генотипов. Поэтому используют такие статисти­ческие параметры, как средняя арифметическая, среднее квадра-тическое отклонение, вариансы. Вычисляют коэффициенты кор­реляции и регрессии между родственниками. Некоторые иссле­дователи считают, что коэффициенты наследуемости и генетической корреляции — важные параметры при изучении не только признаков продуктивности, но и устойчивости и воспри­имчивости к болезням.

Связь генетических маркеров с предрасполо­женностью к болезням. Анализ этой связи —еще один путь доказательства наследственной детерминации устойчивости-восприимчивости к болезням. Примеры таких ассоциаций были приведены (связь аллеля В²¹ групп крови с болезнью Марека у птиц и др.). Более перспективным может быть поиск генетичес­ких корреляций с подверженностью к болезням не с одним, а с несколькими маркерами. Следует использовать и биохимические маркеры. Так, у человека коэффициент генетической корреля­ции холестерина плазмы с подверженностью к ишемической бо­лезни сердца равен 0,54.

Простое наследование устойчивости. Под этим термином по­нимают, что резистентность к болезни контролируется одним или немногими генами. Всего лишь несколько наследственно-средовых болезней с простым наследованием известно в настоя­щее время.

В и р у с ы. У кур описано аутосомно-доминантное наследова­ние устойчивости к лимфоидному лейкозу. При этом выделяют два уровня генетической резистентности: клеточную резистент­ность к вирусной инфекции и резистентность к развитию опухо­ли у инфицированных вирусом птиц. Отмечаются особенности наследования к определенным субгруппам вирусов. Однако ус­тойчивость к развитию опухоли проявляется комплексно и с меньшей субгрупповой специфичностью.

Резистентность к вирусу гриппа у мышей также кодируется аутосомно-доминантным геном, а устойчивость к вирусу мыши­ного гепатита — рецессивным геном. Известен еще ряд примеров простого наследования устойчивости к вирусам у лабораторных животных.

Бактерии. Некоторые штаммы кишечной палочки (Е. coli) вызывают у новорожденных свиней диарею (понос). Однако часть поросят могут быть резистентными к штаммам кишечной палочки, имеющим К-88-антигены. Эта резистентность обуслов­ливается рецепторами, распознающими К-88-антигены. Наличие рецепторов — простой наследственный признак. Поросята, обла­дающие рецепторами и происходящие от матерей с такими же рецепторами, защищены от вирулентных К-88-позитивных Е. coli до тех пор, пока молозиво свиноматок с антителами про­тив K-SJj'антигенов поступает новорожденным.

Нематоды. Имеются данные о том, что устойчивость овец к гемонхозу, вызываемому Н. contortus, наследуется как простой доминантный признак.

В результате селекции мышей на устойчивость к нематодам Trichuris muris получена линия, в которой 75 % особей были восприимчивы, и линия со 100%-ной устойчивостью. В неотсе-лекционированной популяции отсутствует способность к изгна­нию нематод из организма, поэтому гельминты достигают поло­вой зрелости. Восприимчивость зависит от нескольких генов и наследуется как доминантный признак. Этот вывод сделан на основании анализа Fi и потомства от возвратного скрещивания.

В других опытах было показано, что скорость изгнания из организма гельминтов (Trichinella spiralis) является доминантным признаком. В одних линиях изгнание взрослых гельминтов за­канчивается к 11—12-му дню, в других — к 20-му дню.