Главный комплекс гистосовмести мости (мнс)

При первой пересадке сердца человека, сделанной в 1967 г. К. Барнардом, и сотнях последующих хирурги столкнулись с проблемой отторжения трансплантата. Оказалось, что главная трудность заключается не в технике операции, которая сейчас разработана достаточно хорошо, а в несовместимости тканей, обусловленной иммунологическими механизмами. Так, у челове­ка выживание трансплантатов реципиентов, взятых от случайно­го донора, составляет 10,5 дня, тогда как трансплантаты, обме­ненные между однояйцовыми близнецами (изотрансплантаты), приживаются. Это происходит благодаря наличию на поверхнос­ти клеток антигенов, называемых трансплантационными антиге­нами или антигенами гистосовместимости. Большинство транс­плантационных антигенов расположены на лейкоцитах, но они имеются и на всех других ядросодержащих клетках (клетках кожи, легких, печени, почек, кишечника, сердца и т. д.). Гены, кодирующие эти антигены, называются генами тканевой совмес­тимости. Система генов, контролирующая трансплантационные антигены лейкоцитов, названа главным комплексом гистосов­местимости (англ. Major Histocompatibility complex — МНС). Гены гистосовместимости кодоминантны.

Эффективность трансплантации зависит не только от лейко­цитарных и эритроцитарных антигенов, но и от минорной систе­мы гистосовместимости. Трансплантаты между монозиготными близнецами приживаются. Однако у братьев и сестер при совпа­дении по МНС-гаплотипам, но несовпадении по минорным сис­темам гистосовместимости происходит отторжение транспланта­тов кожи.

После иммуноглобулинов и рецепторов Т-клеток белки глав­ного комплекса гистосовместимости самые разнообразные из всех белков. Различают два класса белков МНС. Белки класса I находятся на поверхности почти всех клеток. Молекула белка состоит из двух полипептидных цепей: большой и малой. Белки

МНС класса II имеются на поверхности некоторых клеток (В-лимфоциты, макрофаги, специализированные эпителиальные клетки), а их молекула состоит из примерно равных полипептид­ных цепей. Белки МНС имеют некоторое сходство с иммуногло­булинами. Основная роль белков МНС состоит не в отторжении чужой ткани, а в направлении реакции Т-клеток на антиген. Цитотоксические Т-клетки могут узнавать антиген, если он расположен вместе с белками МНС класса I на поверхности одной клетки. Т-хелперы узнают антиген в комбинации с белками МНС класса И. Такое двойное стимулирование называется МНС-о граничением.

Впервые главную систему тканевой совместимости мыши Н-2 открыл П. Горер в 1936 г. Кроме Н-2 найдено много локусов тканевой совместимости, расположенных во всех хромосомах.

В 1980 г. Д. Снелл, Ж. Доссе и Б. Бенацерафф получили Но­белевскую премию за «различные аспекты исследования, привед­шего к современному пониманию системы генов гистосовмести­мости человека». Д. Снелл сформулировал основные генетичес­кие законы совместимости тканей и получил данные о тонком строении локуса Н-2 у мышей.

Рис. 56. Схема сцеплена* локусов глшвого комплекса гистосоамеспмости:

А—Н-2 у мыши; В— В у кур; С— SLA у свиней (по Hruban, 1981)

Система Н-2 довольно хорошо изучена, поэтому она служит хорошей моделью для исследования МНС у других видов живот­ных. Комплекс Н-2 включает несколько тесно сцепленных локу­сов длиной 0,35 сМ, расположенных в 17-й хромосоме. Ком­плекс Н-2 разделен на пять областей: К, I, S, G, D (рис. 56).

Трансплантационные антигены кодируются локусами Н-2К и H-2D и называются серологически выявляемыми или SD (Se-rologically Denned). Эти локусы относятсй к классу I. Область I относится к классу II и включает пять субобластей, в которой расположены гены иммунного ответа (Ir-гены) и гены, кодирую­щие la-антигены (англ. Immune associated). la-антигены играют основную роль при взаимодействии В-, Т-лимфоцитов и макро­фагов, а также принимают участие в действии Т-супрессоров. Область G относится к III классу, ее гены контролируют синтез С4 компонента комплемента.

В комплексе Н-2 есть антигены, выявляемые не серологичес­ки, а определяемые в смешанной культуре лимфоцитов (англ. Mixed lymphocyte culture — MLC, Mixed lymphocyte reaction — MLR), которые называют LD (Lymphocyte Defined). Почти все локусы комплекса Н-2 имеют многочисленные аллельные формы.

„..Главный комплекс гистосовместимости открыт у многих видов (табл. 37). У человека он обозначен HLA (Human leycocyte antigen — антиген лейкоцитов человека), у крупного рогатого скота — BoLA (Bovine leycocyte antigen), у свиней — SLA (Susscrofa leycocyte antigen), у овец — OLA (Ovine leycocyte anti­gen), у коз — GLA, у лошадей — ELA (Equine leycocyte antigen), у кур — В (этот локус контролирует и систему групп крови В), у кроликов — Н-1.

37. МНС у домашних животных, в том числе птицы

Главный комплекс гистосовместимости круп­ного рогатого скота BoLA контролируется кодоминант-ными аллелями классов I (SD) и II (LD) локусов. В классе I выявлено 17 антигенов (W1 — 10 и т. д.), в классе II — 11 анти­генов. Открыты также la-антигены, а в классе II идентифициро­ваны Ir-гены. Установлено, что BoLA сцеплен с М-системой групп крови, между которыми частота рекомбинации равна 0,04.

В нашей стране впервые исследования МНС BoLA были про­ведены под руководством академика В. П. Шишкова.

МНС свиней SLA состоит из четырех тесно сцепленных локусов (см. рис. 56). Три локуса (А, В, С) контролируют класс трансплантационных 1-антигенов. Продукты этих генов сходны с теми, которые детерминируются субобластями А, В, С у человека и Н-2К и H-2D у мышей. Четвертый локус (D) включает гены, которые кодируют серологически определяемые молекулы класса II и реакцию смешанных лимфоцитов. Гены иммунного ответа (1г) сцеплены с главным комплексом гистосовместимости. В на­стоящее время ряд исследователей картировали главный ком­плекс гистосовместимости на 7-й хромосоме. Предполагают, что

гены класса I находятся на 7-й хромосоме в районе р12 ql2.

Установлены высокодостоверные межпородные различия по антигенам SLA. Так, частота гаплотипа d у свиней породы дюрок равна 0,92, а у ландрасов — 0,11.

Система О L А овец включает три тесно сцепленных локуса: А, В, С. Частота рекомбинаций между локусами А и В составляет 0,6 %. Описано 16 антигенов OLA: OLA-A1, А2, А4, А8, А10, А13; OLA-B3, В6, В7, В9, В12; OLA-C14, С15, С17; антигены 8L и 16L еще не картированы. Всего идентифицирова­но 26 гаплотипов комплекса OLA. Кроме того, имеется два, ми­норных лимфоцитарных антигена, не входящих в OLA. Этб ло­кусы OL-X и OL.

Система ELA лошадей классов I и II контролируется двумя локусами. Не установлено, что антигенные специфичнос­ти ELA W1-W10 и Lex8 наследуются аллогруппами. Выявлены межпородные различия по частоте антигенов. В одном исследо­вании у чистокровных лошадей наблюдали»эксцесс животных с антигенами W5 и Lex8 и недостаток у кобыл с W2 и W3.

Главный комплекс гистосовместимости кур (В) состоит из трех сублокусов BG, BF, BL, расположенных на одной хромосоме. Между локусами BG и BF/BL рекомбинации встречаются очень редко (1/2000), но не наблюдались между BF и BL. Область BF кодирует антигены на эритроцитах, лейкоци­тах и клетках других тканей. Область BL кодирует антигены на макрофагах и В-лимфоцитах, которые у кур являются la-антиге­нами. Ir-гены детерминируют иммунный ответ к различным антигенам, включая, возможно, и некоторые антигены опухолей. Область BG контролирует антигены только на эритроцитах.