Менопауза и депрессия

Физиологические и психологические изменения, сопутствующие появляющейся в менопаузе депрессии, представляют большую проблему и до конца не изучены. Поскольку этиология неизвестна, важно изучать возможные факторы изолированно.

Многие нарушения настроения вызываются дефицитом эстрогенов, происходящим в менопаузе, однако правомерность такого утверждения оспаривается тем фактом, что специфических для менопаузы психологических синдромов не существует. Литературные данные о психологических расстройствах, сопровождающих менопаузу, противоречивы.

С 30-х годов до настоящего времени обсуждается проблема депрессии в пери- и постменопаузе: имеется ли взаимосвязь между этими состояниями, что может быть причиной депрессии в этом случае и как ее лечить. Изучения продолжаются, потому что важность проблемы постменопаузы увеличивается: огромное число женщин достигло этого возраста, и ожидается, что женщина будет проводить более трети своей жизни в состоянии постменопаузы. Целью настоящего обзора было оценить по данным литературы взаимосвязь симптомов депрессии с состоянием пери- и постменопаузы; попытаться объяснить причины изменения психологической функции во время менопаузы с точки зрения нейробиологии половых гормонов; определить с помощью данных литературы, влияет ли ЗГТ с помощью стероидных гормонов на настроение и психологическую функцию, и если да, то какой режим ЗГТ оптимален для лечения менопаузальной депрессии.

Связана ли депрессия с менопаузой?

В 1964 г Neugarten и Kraines опубликовали исследование 460 женщин в возрасте 13-64 г. Используя опросник, они сравнивали частоту и характер симптоматики в 5 возрастных группах. “Менопаузальная” группа отличалась от остальных частотой и характером соматической патологии, но не выраженностью депрессии и других психологических расстройств. Авторы заявили, что “женщины в менопаузе, за счет их жизненного опыта и зрелости, научились эффективно противостоять биологическим изменениям и стрессам и сохранять свой психологический статус”.

Долгое время депрессию в менопаузе называли “инволюционной меланхолией”. В 1979 г, основываясь на результатах исследования, Weissman поставила под сомнение ценность диагноза «инволюционная меланхолия». В ее обзоре литературы она обнаружила небольшое количество данных, подтверждающих возрастание частоты депрессии во время менопаузы. В исследовании 422 женщин с диагнозом большая депрессия она также не нашла подтверждения этиологической роли менопаузы в развитии депрессии. Она определила, что женщины, у которых развилась депрессия именно во время менопаузы, иногда имели эпизоды депрессии в репродуктивном возрасте, и всегда имели стрессовые и провоцирующие наступление депрессии факторы именно в возрасте ее обострения – в менопаузе. В результате этого исследования диагноз «инволюционная меланхолия» был исключен из 3 издания «Diagnostic and Statistics Manual of Mental Disorders», 1979.

Шведское исследование, опубликованное в 1985, поддержало идею о том, что уровень депрессии не повышается в менопаузе. Это исследование состояло из двух психиатрических опросов 899 женщин среднего возраста с интервалом между опросами 6 лет. Основные выводы, сделанные на основе этого исследования, были следующими: 1) не было достоверных различий между частотой возникновения психиатрических расстройств (в т.ч. большой депрессии) в разные возрастные периоды в течении менопаузы; 2) не было повышения частоты психиатрических расстройств с наступлением менопаузы. Это исследование выявило следующие факторы риска психиатрических расстройств в климактерическом периоде: развод, бездетность, потеря социального обеспечения, наличие психологических расстройств в анамнезе.

Проспективное исследование 2500 женщин в пременопаузе (45-55 лет), продолжавшееся 27 месяцев, показало следующие результаты. В этом исследовании оценивали психологические симптомы, включая депрессию, в зависимости от изменений менструального цикла со временем. Исследователи обнаружили, что изменения менструальной функции не оказывали неблагоприятного эффекта на психологический статус, а основными прогностическими факторами «плохого психологического здоровья» являлись наличие таковых расстройств в анамнезе и низкий уровень образования. Исследователи не обнаружили взаимосвязи депрессии с естественно наступающей менопаузой, но отметили такую взаимосвязь с хирургической менопаузой.

Хотя предыдущие исследования не обнаружили повышения частоты депрессии во время менопаузы, многие исследователи, работавшие в рассматриваемый период времени (с 60-х гг до настоящего времени), пришли к обратным заключениям. В 1975 г Ballinger опубликовала исследование 539 женщин из общей популяции в возрасте 40-55 лет. Она обнаружила повышение частоты депрессии, наступающее перед менопаузой и длящееся около одного года после окончания менструаций. Она также отметила, что внешние факторы, особенно связанные с детьми, сочетаются с повышением частоты депрессии в менопаузе. Другое исследование, проведенное в 1980 г, представило аналогичные наблюдения. В него было включено 1120 женщин в возрасте 30-64 лет. Пик встречаемости психиатрических симптомов, включая депрессию, приходился прямо на возраст, предшествующий среднему возрасту менопаузы. В дополнительном исследовании 408 пациенток, также опубликованном в 1980 г., использовался многовариантный анализ для оценки влияния стресса на состояние женщины в разные возрастные периоды. В этом исследовании авторы обнаружили повышение тяжести психологических и соматических симптомов, связанных с высокой интенсивностью стрессового фактора. Эта взаимосвязь больше была выражена в возрастной группе 35-44 года, что позволило авторам выдвинуть гипотезу, что «у некоторых женщин в данный период жизни может быть некоторая предрасположенность к неадекватным реакциям на стрессовый фактор, с которым в более раннем или более позднем возрасте они справляются более успешно».

В 1985г. Anderson et al опубликовали результаты опроса 100 пациенток клиники менопаузы. Среди респонденток 79% отмечали физические признаки менопаузы, 63% - эмоциональные расстройства, 65% - различную степень депрессии. Авторы считают, что большое число эмоциональных расстройств является основанием для формирования «психологических» жалоб. В 1986 г Hunter et al описали результаты своего исследования 850 женщин в пре-, пери- и постменопаузе в возрасте 45-65 лет. В этом исследовании депрессивное настроение значительно повышалось у женщин в пери- и постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. Авторы также обнаружили, что низкое социальное положение влияло на выраженность симптомов гораздо больше, чем менопауза. Отсутствие постоянной работы также значительно повышало частоту депрессивных симптомов.

Smith and Studd в обзоре 1994 г показали, что депрессия у женщин чаще развивается во время глубоких гормональных перестроек: климактерий, послеродовый период, перепады гормонов во время менструального цикла. Авторы предположили, что изменение гормонального уровня (возможно, снижение) является более важным фактором, чем просто низкая концентрация гормонов. В поддержку этой теории авторы привели указания на низкую частоту встречаемости депрессии во время стабильных гормональных состояний – как с высоким уровнем гормонов (беременность), так и с низким (постменопауза).

Как было показано исследователями последних десятилетий, согласия по вопросу взаимосвязи между менопаузой и депрессией достигнуто не было. Однако есть несколько методологических проблем, которые имеются в этих исследованиях, независимо от их выводов. Одной из них является отсутствие точного определения менопаузальной группы. Некоторые исследователи просто присуждали статус менопаузы женщинам определенного, произвольно выбранного возраста. Другие исследователи создавали группы согласно менструальному статусу женщин, и только некоторые – на основании гормональных показателей. В результате возникли проблемы с разделением менопаузы – прекращения менструаций – и климактерием – инволюцией яичников и соответствующими гормональными изменениями. Также отсутствовала стандартизованная методика оценки психологических и физических симптомов менопаузы. Также не все исследователи разделяли естественную и хирургическую менопаузу.

Трудно придти к определенному заключению на основании анализа имеющихся исследований. Равновесие может быть достигнуто заключением, что хотя депрессия не обязательно поражает женщин в менопаузе, у многих женщин эти симптомы развиваются, особенно в перименопаузальный период. Также очевидно, что женщины с хирургической природой менопаузы, предшествующими эпизодами психологических расстройств, низким уровнем социального обеспечения и выраженным стрессом более подвержены развитию депрессивных симптомов в менопаузе.

Нейроэндокринология. Показана повышенная частота симптомов депрессии во время климактерического периода, после беременности и в определенные периоды менструального цикла. Как было отмечено выше, они предположили, что изменения гормонального уровня оказывают важное влияние на настроение. Понимая, что во время климактерического периода у многих женщин происходят изменения настроения, исследователи поставили целью изучить, являются ли эти изменения результатом снижения яичниковых гормонов во время перименопаузы. Для решения поставленной задачи наибольшее внимание исследователи изучили влиянию половых стероидов на ЦНС.

Эстрадиол и прогестерон оба накапливаются в большем количестве в мозговой ткани, чем в крови и жировой ткани. Специфические внутриклеточные рецепторы к эстрогенам идентифицированы в миндалевидном ядре и гипоталамусе, рецепторы к прогестерону в основном обнаружены в коре головного мозга, гипоталамусе и гиппокампе.

Кроме факта того, что головной мозг является органом-мишенью для половых гормонов, исследование обнаружило, что развитие и реорганизация мозга могут контролироваться половыми гормонами. Они могут влиять на объем ядер, число нейронов, морфологию дендритов и синаптическую организацию в определенных участках головного мозга.

Эстрогены усиливают возбудимость головного мозга за счет нескольких механизмов. Во-первых, эстрадиол быстро влияет на процесс генерации электрического импульса в нейронах определенных участков мозга. В исследовании 1977 г Kelly et al продемонстрировали существование специфических рецепторов нейрональных мембран (не цитозольных) в преоптической области гипоталамуса у крыс женского пола. Эти рецепторы, при добавлении в эти участки эстрадиола методом микроэлектрофореза, приводили к быстрой (через секунду или меньше) генерации нервного импульса.

Эстрогены оказывают множественное влияние на взаимодействия между собой различных систем нейротрансмиттер/рецептор. Неспецифический механизм, которым эстрогены влияют на нейротрансмиттерные системы, связан с их стероидной активностью.

Эти взаимодействия включают в себя:

1) захват мозговыми клетками-мишенями и связывание с протеином специфического цитозольного рецептора;

2) транспорт стероид-рецепторного комплекса в ядро;

3) связывание активного комплекса со специфическим акцепторным участком ДНК;

4) активация транскрипции, приводящая к синтезу новой мРНК; 50 транспорт мРНК в цитоплазму, приводящий к синтезу новых нейротрансмиттер/синтезирующих ферментов на рибосомах в цитоплазме.

За счет различных механизмов предполагается влияние эстрогенов на следующие нейротрансмиттерные системы: серотониновую, ацетилхолиновую, норадреналиновую, дофаминовую, ГАМК-ергическую и опиоидную. При рассматривании этих систем важно учитывать роль биогенных аминов в развитии депрессии. За последние 30 лет было показано, что депрессия развивается в сочетании с функциональным центральным дефицитом серотонина, норадреналина и дофамина в специфических синаптических участках, особенно в лимбической системе (миндалевидное ядро, гиппокамп, гипоталамус). Недавние исследования показали, что длительная терапия антидепрессантами вызывает значительные изменения чувствительности серотонинергических и норадренергических рецепторов в этих участках.

-Одно из исследований, проведенное в 1976 г, показало достоверную положительную корреляцию между общей концентрацией эстрогенов в плазме крови и уровнем свободной плазменной фракцией триптофана у женщин в перименопаузе. Триптофан – это аминокислота-предшественник серотонина. Большая часть триптофана плазмы связана с альбумином, в то время как эстрогены плазмы связываются с высоким аффинностью со специфическим связывающим глобулином, а также – с меньшей аффинностью – с альбумином. Эти результаты демонстрируют механизм, посредством которого эстрогены могут влиять на метаболизм серотонина.

В некоторых исследованиях в качестве модели серотонинергических нейронов использовались тромбоциты, поскольку в них имеется механизм активного транспорта серотонина, похожий на нейрональный захват в головном мозге. У женщин в пери- и постменопаузе содержание серотонина в тромбоцитах было значительно меньше при наличии депрессии. Также содержание серотонина в тромбоцитах коррелировало с уровням эстрона и эстрадиола в плазме женщин без депрессии.

Взаимодействие между эстрадиолом и серотонином мозговой ткани было продемонстрировано в 1986 г в исследовании на овариэктомированных крысах. Концентрацию серотонина определяли в лобно-затылочной части коры головного мозга, гиппокампе, полосатом теле, гипоталамусе контрольных крыс и крыс в состоянии стресса (24 ч электрошока конечности). Стресс вызывал резкое снижение концентрации серотонина в этих областях головного мозга через 4 нед. после овариэктомии. Однако предварительное лечение животных из стрессовой группы эстрадиолом предотвращало вызванное стрессом снижение уровня серотонина. Авторы пришли к выводу, что эстрадиол может предотвращать стресс-индуцированное снижение уровня серотонина в избранных участках головного мозга.

В проведенном в 1990 г проспективном, двойном слепом исследовании у женщин с хирургической менопаузой оценивали эффект эстрогенов на настроение и состояние имипрамин-связывающих участков. Имипрамин-связывающие участки рассматриваются как модуляторы пресинаптического захвата серотонина и обнаружены в тромбоцитах и головном мозге. Снижение плотности расположения этих участков в головном мозге и тромбоцитах пациенток с депрессией отмечается многими исследователями, и их количество в тромбоцитах рассматривается как критерий выраженности депрессии. Это исследование показало, что высокие уровни эстрогенов сочетаются с более позитивным настроением, повышенной энергией и с повышением числа имипрамин-связывающих участков в тромбоцитах у женщин с хирургической менопаузой, леченных эстрогенами. Эти эффекты исчезали после введения вместо эстрогенов плацебо. Сходство регуляции имипрамин-связывающих участков в тромбоцитах и головном мозге позволяет предположить, что их изменения, обнаруженные в тромбоцитах, могут отражать такие же процессы в мозговой ткани. Эти исследования позволяют предположить, что еще одним механизмом влияния эстрогенов на настроение является повышением ими числа имипрамин-связывающих рецепторов, способных к активному транспорту серотонина.

Еще одним механизмом влияния эстрогенов на обмен нейротрансмиттеров является их действие на моноаминооксидазу (МАО). МАО типа А отвечает за деградацию серотонина, норадреналина, дофамина, триптамина и тирамина, а МАО типа В разрушает бензиламин, триптамин и тирамин. Эстрогены вызывают снижение активности МАО типа А за счет усиления ее разрушения. Эти находки замечены в гипоталамусе и миндалевидном ядре овариэктомированных крыс. В результате снижения уровня МАО типа А за счет введения эстрогенов, центральный уровень серотонина и норадреналина поднимается.

Одно исследование продемонстрировало важнейшую роль, которую норадреналин играет в мыслительных процессах, путем фармакологической модели дефицита норадреналина у людей. Введение клонидина (альфа-адреномиметика, вызывающего снижение в плазме и ЦНС уровня норадреналина) вызывало подавление мыслительных процессов, замедление реакции и оказывало значительное негативное влияние на самооенку самочувствия и настроения. Эта информация вместе с предшествующими наблюдениями способности эстрогенов повышать активность норадреналина может быть важным обстоятельством, указывающим на связь между дефицитом эстрогенов и снижением интеллектуальной активности и настроения.

Как замечено ранее, кроме влияния на серотонин и норадреналин, эстрогены также действуют на холинергическую систему. Введение эстрогенов овариэктомированным крысам повышало активность ацетилхолинтрансферазы в миндалевидном ядре и медиальной преоптической области. Кроме того, введение антагониста эстрогенов MER-25 одновременно с эстрогенами эффективно блокировало эстроген-зависимое повышение ферментной активности. Ацетилхолинтрансфераза ответственна за синтез ацетилхолина, который играет большую роль в процессах памяти. Была показана взаимосвязь между дефицитом ацетилхолина и потерей памяти. Дефицит ацетилхолина и снижение активности ацетилхолинэстеразной активности играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Повышение активности ацетилтрансферазы эстрогенами и повышение центральной концентрации ацетилхолина объясняет взаимосвязь между дефицитом эстрогенов и нарушениями памяти в пери- и постменопаузе.

Эстрогены напрямую повышают электрическую возбудимость головного мозга. Показан стимулирующий эффект эстрогенов на серотонинергическую, норадренергическую и холинергическую нейротрансмиттерные системы. Эстрогены могут повышать чувствительность серотониновых и норадреналиновых рецепторов, а также повышать активность дофамина за счет десенситизации пресинаптических ауторецепторов дофамина и влияя на ГАМК-опосредованную регуляцию дофамина. Один автор сделал следующее заключение о стимулирующих эффектах эстрогенов: «клинически эффективные антидепрессивные средства оказывают множество действий на нейротрансмиттеры и их рецепторные механизмы, что может объяснить подъем настроения. Эстрогены действуют сходным образом».

В противоположность эстрогеновому эффекту, прогестерон давно известен как ингибитор мозговой активности. В исследовании 1954 г Merryman et al отметили, что высокие дозы прогестерона (200-500 мг) вызывают глубокий сон, при котором человека нельзя разбудить звуковыми стимулами, а только резким тактильным раздражением. Исследование 1976 г показало, что прогестерон можно использовать для анестезии у крыс и что он блокирует ретикулярную формацию и нервные связи между гипоталамусом и лимбической системой.

Как и эстрогены, прогестерон имеет специфические рецепторы в головном мозге. Специфические внутриклеточные рецепторы к прогестерону идентифицированы в гипоталамусе, гиппокампе, коре головного мозга. Прогестерон снижает электрическую возбудимость головного мозга. У животных прогестерон вызывает повышение порога чувствительности к электрошоку в три раза. В исследованиях на людях прогестерон снижал частоту эпилептических приступов.

Одни из механизмов, которые могут объяснить прогестероновый антагонизм эффекта эстрогенов, является прогестерон-зависимое снижение количества рецепторов к эстрадиолу. Было показано, что прогестерон снижает уровень рецепторов к эстрадиолу в эндометрии, не меняя их аффинности и физических свойств. На основании этих находок возможно предположить, что при относительном повышении уровня прогестерона, наблюдающемся в лютеиновую фазу или при приеме прогестеронового компонента ЗГТ, происходит снижение числа эстрогеновых рецепторов в ЦНС, приводя к относительному дефициту эстрогенов в головном мозге.

Прогестерон оказывает стимулирующий эффект на МАО, снижая продолжительность действия норадреналина, серотонина, дофамина.

Хотя исследования относительно роли стероидных гормонов в нейробиологических процессах надо продолжать, ясно, что имеется множество механизмов, за счет которых эстрогены и прогестерон могут влиять на ЦНС, настроение и мыслительные способности.