5. Конъюгация как вторая фаза метаболизма лекарственных веществ в

организме. Ферменты второй фазы метаболизма.

Суть – см. вопрос №2

Глюкуронидная конъюгация

Глюкуроновая кислота (C₆H₁₀O₇) - альдегидкарбоновая кислота, образуется из глюкозы. Со многими веществами образует конъюгаты (глюкурониды). Карбоксильная группа в их молекуле остается свободной. Поэтому в плазме крови и моче они ионизированы и существуют в виде анионов.

При образовании глюкуронидов конъюгирующим агентом выступает уридиндифосфатглюкуроновая кислота (УДФГК). Синтез УДФГК происходит из глюкозо-1-фосфата, основным источником которого является гликоген печени:

Ферменты конъюгации: трансглюкуронилазы (глюкуронилтрансферазы), находящиеся в микросомальной фракции в печени и в меньшей степени в почках, в желудочно-кишечном тракте, коже.

Сульфатная конъюгация

При взаимодействии серной кислоты с ксенобиотиками или их метаболитами образуются сложные эфиры серной кислоты. На первом этапе неорганический сульфат взаимодействует с АТФ с образованием аденозин-5΄- фосфосульфата (АФС). АФС взаимодействует ещё с одной молекулой АТФ с образованием 3΄- фосфоаденозин-5΄- фосфосульфата (ФАФС):

ФАФС является источником подвижных сульфатных групп, используемых для конъюгации ксенобиотиков. Сульфатной конъюгации подвергаются эндогенные вещества, например, токсические продукты гниения белков в кишечнике – индол, скатол, гормоны, многие ксенобиотики, содержащие – ОН и NH2 – группы.

Ферменты: сульфотрансферазы

Глутатионовая конъюгация 

Глутатион – это трипептид (гамма-глутамил – цистеинил – глицин). В тканях существует в восстановленной (GSH) и окисленной формах (GS-SG).

Возможность конъюгации определяется наличием электрофильной группы, способной реагировать с SH – группой глутатиона. Под действием ферментов глутатион взаимодействует с конъюгируемым соединением, образуя тиоэфир, который превращается в меркаптуровую кислоту, которая экскретируется с мочой. В неизмененном виде конъюгаты экскретируются с желчью.

Ферменты: микросомальные глутатион –S –трансферазы

Метильная конъюгация

Перенос метильной группы на метаболит. Донором метильной группы служит активная форма метионина – S-аденозилметионин (S-AM). В зависимости от того, какой атом метилируется, образуются N-, O- и S-метильные конъюгаты. 

Ферменты: метилтрансферазы

Ацетильная конъюгация

Основной путь биотрансформации ароматических аминов, сульфаниламидов и некоторых чужеродных аминокислот. Источником подвижных ацетильных групп служит ацетил-КоА. Под влиянием ферментов происходит перенос ацетильной группы от ацетил-КоА к соответствующим метаболитам. При этом освобождается КоАSH.

Ферменты: N-ацетилтрансферазы

Конъюгация с аминокислотами

Характерна для ароматических соединений, содержащих карбоксильную группу -СООН. Они активируются КоА в присутствии АТФ, а затем взаимодействуют с аминокислотами, чаще всего с гликоколом.

Тиосульфатная конъюгация

Происходит при отравлении цианидами. Образующийся тиоционат значительно менее токсичен. В качестве экзогенного вещества (противоядия) при отравлении цианидами используется тиосульфат натрия.

Фермент: тиосульфат-сульфиттрансфераза

Конъюгация с углеводами.

Происходит также при отравлении цианидами. Цианиды вступают в реакцию с углеводами, чаще всего с глюкозой:

Локализация трансфераз - рядом с ферментами первой фазы, т.к. вследствие первой фазы образуются токсические активные соединения.