31. Биосинтез и метаболизм простагландинов. Циклооксигеназа, ее разновидности и ингибиторы. Ингибиторы синтеза простагландинов, тромбоксансинтетазы, липоксигеназы.

Биосинтетический предшественник важнейших простагландинов -- арахидоновая кислота, она входит в состав фосфолипидов и в свободном виде практически не встречается. Биосинтез простагландинов начинается с гидролиза фосфолипидов, содержащих арахидоновую кислоту, под действием мембранной фосфолипазы А2. Эту стадию можно полностью блокировать глюкокортикостероидами.

В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов.

Фермент циклооксигеназа катализирует далее стереоспецифическое присоединение пероксидных радикалов по положениям 11 и 15 арахидоновой кислоты с образованием 9,11-пероксидного мостика и циклизацией по положениям 8 и 12. Образующийся крайне неустойчивый PGG-2 восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH2 [2]. Этот фермент катализирует первый этап синтеза простагландинов и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР (эндоплазматический ретикулум), и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин, в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем.

Циклооксигеназа 1 (COX-1) - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 (COX-2) увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами. ЦОГ-2 - индуцибельный фермент. В то же время, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, СOX-2 быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов и некоторых онкогенов (v-src, v-Ha-ras, HER2/neu, Wnt).

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца.

ЦОГ-3. Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Ингибиторы ЦОГ:

Ингибиторы синтеза простагландинов, тромбоксансинтетазы, липоксигеназы

Простагландинов: Наиболее эффективными ингибиторами синтеза ПГ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), из которых особого внимания заслуживают диклофенак натрия, кетопрофен, кеторолак трометамин и водорастворимые препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) для внутривенного введения. Механизм действия НПВП связан с ингибированием в тканях фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ответственной за синтез ПГ.

Тромбоксансинтетазы: Индобуфен

Липоксигеназы: Зилеутон (Зифло)