46. Биохимия свертывающей системы крови: ферменты принимающие участие в коагуляции и фибринолизе, их фармакологическая регуляция.

При свёртывании крови происходит ферментативное превращение растворимого белка плазмы фибриногена в фибриновый полимер, сеть волокон нерастворимого белка. В этой реакции принимает участие фермент тромбин (фактор IIа), который протеолитически отщепляет от молекулы фибриногена небольшой пептидный фрагмент, в результате чего освобождаются участки связывания, что позволяет молекуле фибрина агрегировать в полимер. Затем с помощью глутамин-трансферазы (фактора XIII) образуются изопептидные связи боковых цепей аминокислот фибрина, что приводит к формированию нерастворимого фибринового сгустка (тромба).

Свёртывание крови может запускаться двумя различными путями: вследствие нарушения целостности ткани (внесосудистый путь, на схеме справа) или процессами, которые начинаются на внутренней поверхности сосуда (внутрисосудистый путь, на схеме слева). В обоих случаях запускается каскад протеолитических реакций: из неактивных предшественников ферментов (зимогенов, условно обозначаемых на схеме окружностями) путём отщепления пептидов образуются активные сериновые протеиназы, которые в свою очередь действуют на другие белки. Оба реакционных пути нуждаются в ионах Ca2+ и фосфолипидах [ФЛ (PL)] и оба завершаются активацией фактором Xa протромбина (фактора II) с образованием тромбина (IIа).

Внутрисосудистый путь инициируется коллагеном, который в норме не экспонирован на внутренней поверхности кровеносных сосудов: его контакт с кровью приводит к активации фактора XII. Внесосудистый путь активации начинается с освобождения фактора III (тканевого тромбопластина) из повреждённых клеток ткани. В течение нескольких секунд этот фактор приводит к свёртыванию крови в области раны.

Факторы свёртывания II, VII, IX и X содержат необычную аминокислоту, γ-карбоксиглутаминовую (Gla). Остатки Gla, которые образуются в результате посттрансляционного карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты, группируются в особых белковых доменах. Они присоединяют ионы Ca2+ и вследствие этого связывают соответствующие регуляторные факторы с фосфолипидами на поверхности плазматической мембраны. На рисунке это схематически представлено на примере протромбинового комплекса (Va, Xa и II). Вещества, способные связывать свободные ионы Ca2+ в виде комплекса, например цитрат, предотвращают это взаимодействие с фосфолипидами и тормозят свёртывание. Для синтеза остатков Gla необходим в качестве кофактора витамин K.

Генетически обусловленный дефицит отдельных факторов свёртывания приводит к кровоточивости (гемофилия).

В процессе формирования фибринового тромба можно выделить четыре этапа.