27. Биохимия рецепторов серотонина, типы и распределение серотониновых рецепторов в организме.

Стоит отметить, что 5-НТ8 рецептор у людей не встречается и был найден лишь у нескольких насекомых: бабочки репницы (Pieris rapae), хрущака малого булавоусого (Tribolium castaneum) и малярийных комаров вида Anopheles gambiae.

Рецепторы серотонина

• 5-НТ1 (A,B,C,D)

• 5-НТ2 (A,B,C,D)

• 5HT3-7

5-НТ1-рецепторы ↓ цАМФ

Локализация - в основном головной мозг

• 5НТ1А –пресинаптические ингибиторные. Ответственны за настроение и поведение. Мишень для анксиолитиков и антидепрессантов.

Агонист БУСПИРОН - анксиолитик.

•5-НТ1D –сосуды головного мозга – стимуляция вызывает вазоконстрикцию. Агонист СУМАТРИПТАН – используется для купирования приступов мигрени.

5-НТ2-рецепторы (5-НТ2А) Са++

Возбуждающие, чаще встречаются на периферии

• ЦНС – кора и лимбическая система. Мишень для галлюциногенов. Избирательный агонист - ЛСД

• На периферии – гладкие мышцы, в том числе и сосудов (сокращение), и тромбоциты (агрегация). В некоторых сосудах в эндотелии, стимулируют образование NO.

Роль в патологии – астма, тромбозы. Избирательные антагонисты – КЕТАНСЕРИН, ЦИПРОГЕПТАДИН, МЕТИСЕРГИД

Выяснено, что 5-НТ2А-рецепторы способны взаимодействовать (оказывать модулирующее действие) со следующими типами рецепторов: 5-НТ1А, ГАМК-А, А1-рецепторы аденозина, АМПА, mGluR2, mGluR3, mGluR5, OX2 (рецепторы орексина). Взаимодействие с большим количеством глутаматных рецепторов (АМПА, mGluR2, mGluR3, mGluR5) не случайно, т.к. 5-НТ2А усиливает выброс глутамата за счёт своего возбуждающего действия.

5-НТ3 - ионотропные

•ЦНС – триггерная зона продолговатого мозга, формирование рвотного рефлекса. Селективные антагонист ОНДАНСЕТРОН

•Периферическая НС – чувствительные нервные окончания и вегетативная НС Опосредуют боль при местном введении, а при внутривенном введении – стимулирует множество вегетативных рефлексов с чувствительных нервных окончаний в сосудах, легких, сердце.

5-НТ3-рецептор представляет собой лиганд-зависимый ионный канал, состоящий из пяти различных субъединиц (5-HT3A, 5-HT3В, 5-HT3С, 5-HT3D, 5-HT3E). Он может быть представлен в виде гомопентамера, состоящего исключительно из одних 5-НТ3А-субъединиц, либо гетероментамера – когда в его составе, помимо обязательно наличествующей 5-НТ3А-субъединицы, находятся субъединицы других подтипов.

Данный ионный канал пропускает только положительно заряженные ионы (натрий, калий, небольшие количества кальция), что вызывает деполяризацию и возбуждение нейрона при его активации.

5-НТ4 ↑ цАМФ

•ЦНС - головной мозг (полосатое тело) –пресинаптическая стимуляция. Стимуляция холинергических нейронов, активирует когнитивную функцию.

•ПНС – ЖКТ, желчный пузырь, сердце. В ЖКТ стимулируют сокращение и перистальтику.

5-НТ6 ↑ цАМФ

•ЦНС - гиппокамп, кора и лимбическая система.

Возможно, в будущем станут мишенью для ЛВ стимулирующих когнитивные функции или устраняющих симптомы шизофрении.

5-НТ7 ↑ цАМФ

•ЦНС – гиппокамп, кора, таламус и гипоталамус.

Терморегуляция, эндокринная регуляция, регуляция настроения, когнитивная функция, сон

• На периферии - сосуды и ЖКТ

Фармакологические свойства серотонина

ЖКТ

Повышение тонуса и перистальтики

•прямое воздействие на гладкие мышцы (5-НТ2А)

•активация нервов кишечника (5- НТ3 и 5-НТ4).

Увеличение секреции жидкости

•стимуляции нервных окончаний в желудке (5-НТ3 и 5-НТ4)

Гладкие мышцы внутренних органов

Сокращение (например, матки и бронхов)

- стимуляция 5НТ2А -рецепторов

(у человека выражено в меньшей степени, чем у животных).

Сосуды

Крупные артерии и вены

Сужение (стимуляция 5-НТ2А-рецепторов гладких мышц сосудов)

Мелкие сосуды

• расширение артериол (образование NO в эндотелии и ингибирование выделения НА из симпатических нервных окончаний)

• сужение венул

Сосуды головного мозга

сужение (стимуляция 5НТ1D-рецепторов).

Тромбоциты

Агрегация тромбоцитов (стимуляция 5НТ2А- рецепторы) и выделение из них серотонина

•при неповрежденном эндотелии серотонин вызывает расширение сосуда

•при поврежденном (атеросклеротическая бляшка) – серотонин вызывает сужение сосуда

Нервные окончания

Стимуляция чувствительных нервных окончаний (5НТ3- рецепторы)

Ингибирование выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний.

Клиническое применение серотонинергических средств

5-НТ1D-агонисты – СУМАТРИПТАН – для лечения мигрени

5-НТ1А-агонисты – БУСПИРОН, ГЕПИРОН - транквилизаторы

5-НТ2А – антагонисты - не селективны, могут блокировать-адренорецепторы и Н-рецепторы

ДИГИДРОЭРГОТАМИН, МЕТИСЕРГИД, ПИЗОТИФЕН – применяют для профилактики мигрени

КЕТОТИФЕН - применяется при лечении астмы

ЦИПРОГЕПТАДИН, КЕТАНСЕРИН– при карциноидном синдроме

5-НТ3-антагонисты

ОНДАНСЕТРОН, ГРАНИСЕТРОН, ТРОПИСЕТРОН - применяются как противорвотные средства

Ингибиторы обратного захвата серотонина (для лечения депрессии): Имипрамин, Амитриптилин, Флуоксетин.