6. Механизм действия лекарственных веществ. Понятие мишени для лекарственных веществ. Роль мембранных белков и липидов в механизме действия лекарственных веществ.

Механизм действия - способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме.

Мишени для лекарственных средств – субстраты действия лекарственных веществ:

• рецепторы,

• ионные каналы,

• ферменты,

• транспортные системы,

• гены,

• внутриклеточные метаболиты,

• межклеточные вещества,

• возбудители инфекционных и паразитарных заболеваний,

• токсины и яды

Роль мембранных белков

1. Транспорт веществ через мембрану (NaCl переносчики – диуретики; натриевые каналы – местные анестетики).

2. Ферментативная роль – катализ реакций.

3. Рецепторная роль - связывание сигнальных молекул (гормоны, токсины) на наружной стороне мембраны, что служит сигналом для изменения процессов обмена на мембране и внутри клетки.

Роль липидов

1. Являются компонентами цитоплазматической мембраны, обеспечивая транспорт липофильных веществ (О2, СО2, С2Н5ОН, стероидные гормоны, тироксин, ингаляционные наркозные средства)

2. Производные липидов – вторичные мессенджеры (фосфатидилинозитол).

7. Рецепторы, их природа, локализация, функции. Физико-химические основы взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами. Химические связи, принимающие участие в образовании комплекса лекарственного вещества с рецептором.

Рецепторы - функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины).

При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, приводящая к развитию определенных фармакологических эффектов. Рецепторы служат мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов) и экзогенных (ЛВ).

Молекулярная природа рецепторов:

a) Рецепторы – регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов), гормонов;

b) Рецепторы - ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na+, K+ АТФаза);

c) Структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность);

d) Ядерные белки и нуклеиновые кислоты.

Локализация рецепторов:

1. Мембранный – рецептор расположен на мембране (канальные, сопряженные с G-белками, протеинкиназы).

2. Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле.

3. Ядерные.

Функции:

1. Регулируют проницаемость плазмолеммы, изменяя конформацию белков и ионных каналов;

2. Регулируют поступление некоторых молекул в клетку;

3. Превращают внеклеточные сигналы во внутриклеточные;

4. Связывают молекулы внеклеточного матрикса с цитоскелетом.

Физико-химические основы взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами

Аффинность - способность вещества связываться с рецепторами, обусловлена тем, что пространственная конфигурация лекарства может напоминать конфигурацию эндогенного лиганда этого рецептора.

Внутренняя активность - способность лекарственного вещества вызывать активацию рецептора.

В зависимости от величины внутренней активности все лекарственные вещества можно разделить на несколько групп:

• Агонисты – вещества, которые связываясь с рецепторами способны их активировать, что вызывает максимальное развитие ответа, характерного для данного типа рецепторов.

1. Полный агонист - взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом.

2. Частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.

• Антагонисты – это лекарственные вещества, которые связываются с рецепторами, но не вызывают их активации (внутренняя активность равна нулю). Экранируют циторецепторы и препятствуют развитию ответа при действии эндогенных агонистов.

1. Конкурентные антагонисты - если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты

2. Неконкурентные – занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним.

• Агонисты-антагонисты - при действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста — на другой.

Химические связи, принимающие участие в образовании комплекса лекарственного вещества с рецептором.

Взаимодействие «вещество—рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей:

• Ковалентная – наиболее прочная (феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества).

• Ионная - менее стойкая, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами (ганглиоблокаторы, ацетилхолин).

• Ван-дер-ваальсовы силы – составляют основу гидрофобных взаимодействий.

• Водородные .