logo
БХ краткий курс 2

6.2. Биохимические аспекты фармакокинетики

Фармакокинетика изучает поступление лекарств в организм, его распределение, метаболизм (биотрансформацию), выведение.

Пути поступления:

  1. Энтеральный, через пищеварительный тракт (peros, под язык, ректальный).

  2. Парентеральный, минуя пищеварительный тракт (подкожный, внутримышечный,

внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, ингаляционный и др.)

Самый распространенный путь поступления лекарств – пероральный, он прост, удобен и не требует стерильности.

Всасывание, транспорт через мембрану осуществляется несколькими путями.

  1. Диффузия

  1. Активный транспорт, против градиента, требует энергии – АТФ, DmН+, DNa+для

всасывания ионов, аминокислот, моносахаридов.

  1. Пиноцитоз или эндоцитоз.Этот механизм важен для крупных молекул. Они окружаются

участком клеточной мембраны, при этом образуется пузырек – везикула.

На всасывание влияют М, заряд, полярность. Через липидный барьер мембраны хорошо всасываются малые гидрофобные молекулы, хуже всасываются полярные и особенно плохо – заряженные молекулы. В желудке лучше всасываются кислоты, так как кислая среда снижает диссоциацию. Поэтому, например, если больной принимает антациды (бикарбонат, щелочные минеральные воды), то некоторые препараты не будут всасываться в желудке (барбитураты).

Гидрофобные лекарства всасываются легче. Жирорастворимые витамины, эйконол, эссенциале всасываются при участии желчи, поэтому эти лекарства нужно принимать во время еды, желательно включающей жиры или после еды. Такие препараты нельзя назначать вместе с секвестрантами. Например, холестирамин сорбирует желчные кислоты и будет нарушать всасывание этих препаратов, то есть лучше провести отдельные курсы. Секвестранты, кроме того, нарушают всасывание тиреоидных гормонов, тетрациклинов и т.д. Перорально не принимают пептиды, белки (протеолиз), катехоламины – в кишечнике и печени высокоактивны МАО. При поступлении лекарств через рот, они всасываются медленнее, инактивируются в печени, поэтому дозировка всегда выше по сравнению с парентеральным введением.

Парентеральный путь введения лекарств необходим, когда требуется более быстрое действие. Для парентерального пути введения лекарства используют его лучше растворимые формы. Обычно в кровь вводят не свободные основания или кислоты, а их соли. Например, катехоламины гидротартраты, гистамин дихлоргидрат, эритромицин фосфат, левомицетин сукцинат. Эуфиллин – это растворимая форма теофиллина (кислота 80% + 1,2 этилендиамин).

Для длительного действия лекарства используют плохо растворимые вещества. Известно, что фталазол плохо всасывается из ЖКТ и поэтому дольше действует на патогенные бактерии. С этой же целью применяют таблетки с микрокапсулами (сустак – часть препарата всасывается быстро, часть медленно), полимерные пленки с тринитролонгом приклеивают на слизистую рта во время приступа стенокардии. Для длительного действия создают инъекционные депо (бициллин, инсулин-ультралонг). Обычно это суспензии, из которых лекарства всасываются медленно. Применяются имплантанты – а) мембранные резервуары с контрацептивами на 0,5-1 год, б) осмотические и механические насосы – помпы - для стабильного непрерывного поступления инсулина.

Скорость всасывания зависит от пути введения лекарства. Самый быстрый – внутривенный – секунды, внутрибрюшинный ~ 5 минут, внутримышечный ~ 15-20 минут, подкожный ~20-30 минут. Для удлинения действия лекарств подкожно иногда вводят масляные растворы. Внутриартериальныйспособ введения применяют, когда требуется создать высокую концентрацию препарата только в одном органе. Менее распространенные способы введения лекарств – ингаляции с помощью аэрозолей, например противоастматические, противоаллергические средства действуют быстро. Иногда используется интраназальныйпуть (вдыхают через нос), например адиурекрин при несахарном диабете, энурезе. Существует накожный путь для введения липофильных лекарств (метилсалицилат, нитроглицерин). Для улучшения всасывания лекарств, применяемых наружно, добавляют димексид. Для более быстрого действия существуетсублингвальный путь введения, например, нитроглицерин при стенокардии, нифедипин при гипертоническом кризе. Ректальный путь – свечи, назначают для всасывания, минуя ферменты ЖКТ, с использованием меньшей дозы, например у детей. Применяется при невозможности использования лекарств через рот (тошнота, рвота, спазм), или для предотвращения повреждения слизистой желудка (индометацин).

Распределение лекарств в организме. Распределение включает следующие этапы:

  1. транспорт к клеткам,

  2. проникновение в клетки,

  3. избирательное накопление.

Транспорт. Гидрофильные лекарства транспортируются быстро в свободном виде. Гидрофобные лекарства транспортируются в комплексе с белками, из которых постепенно освобождаются. Белки, в первую очередь альбумины, связывают многие лекарства. При этом способность связываться с альбуминами у разных лекарств различная. Для большинства лекарств связанная форма составляет ~ 50%, а, например, у дигитоксина, диазепама, пропранолола она составляет до 98%. Некоторые лекарства способны вытеснять другие лекарства из их комплексов с альбуминами. Например, аспирин вытесняет антикоагулянты, в результате может вызывать кровотечения. Некоторые лекарства могут вызывать желтуху, так как конкурируют с билирубином за альбумин. Это, например, в больших дозах антибиотики, салицилаты. При гипоальбуминемиях доза многих лекарств должна быть снижена. Гипоальбуминемией сопровождается цирроз печени, ожоги, тяжелая почечная недостаточность и т.д. Кроме альбуминов лекарства могут связываться с другими белками крови – липопротеинами, гликопротеинами.

Проникновение в клетки. Лекарства из внеклеточной жидкости в клетки могут попасть, только преодолев мембранные барьеры. Хорошо проникают липофильные препараты. Для полярных или заряженных лекарств созданы липосомы. При вариациях фосфолипидного состава липосом можно добиться относительной избирательности для разных органов. Гидрофильные лекарства (глюкоза, аминокислоты, Na+, Ca2+ и некоторые синтетические противораковые) проникают либо активным транспортом, либо по каналам. Некоторые препараты проникают путем эндоцитоза. Например, Fe2+ в составе белка трансферринасоединяется с рецепторами, и этот комплекс погружается в клетку.

Проникновению лекарств в клетки препятствуют различные барьеры. Многие лекарства не попадают в головной мозг из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Но есть области, где ГЭБ отсутствует или очень слаб. Это гипоталамус, задний гипофиз и эпифиз, участок продолговатого мозга areapostrema – “свободный порт”. Некоторые лекарства проходят ГЭБ, но плохо, например, заряженные молекулы. Хорошо проникают через ГЭБ:

Следует учитывать, что ГЭБ становится более проницаемым при воспалении мозговых оболочек. ГЭБ ниже у плода и маленьких детей. Плацента является барьером для полярных заряженных лекарств, но не для: обезболивающих, стероидов, пенициллина, спиронолактона, этанола.

Избирательное накопление. Для ряда веществ известна избирательность (неравномерность) накопления. Так, например, концентрация аминазина в головном мозге в 80 раз выше, чем в крови. Йод избирательно накапливается в щитовидной железе, мышьяк в волосах и ногтях, кальций, стронций, радий, тяжелые металлы, тетрациклины – в костях. Поэтому, например, тетрациклины с осторожностью назначают детям, когда идет формирование костей.