Глава XXIV мониторинг лекарственных средств

До недавнего времени в крови удавалось определять концент­рации лишь относительно немногих лекарственных средств, при­чем только высокие величины, обнаруживаемые после передозировкп. Разработка новых методов привела к расширению диапазо­на этих исследований и позволила измерять в некоторых случаях в плазме крови низкие концентрации лекарств, создающиеся при их применении. Интерпретация получаемых результатов довольно сложна. Лишь в немногих случаях удалось доказать значение опре­делений концентраций лекарственных средств в крови для тера­певтического пли токсикологического мониторинга.

Фармакокинетикоц называют изучение мгтаболизма лекарст­венных средств после их введения в организм. Только на основе знания основных закономерностей фармакокинетики мы можем оценить ограниченность количественных анализов препаратов и проблемы интерпретации результатов этих исследований.

Возможными целями измерения концентраций лекарственных средств в кровяном русле являются: 1) мониторинг их терапев­тического применения; 2) диагностика в неясных случаях; 3) вы­яснение, какой вид препарата передозирован, и оценка необходи­мости в связи с этим лечения.

При решении вопросов, относящихся к двум последним груп­пам, часто может помочь скрининг мочи на лекарственные средст­ва и продукты их обмена.

Рассмотрим последовательно каждый из пунктов.

МОНИТОРИНГ ПРИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

Идеальным способом оценки оптимальности дозы лекарственно­го вещества является измерение (клиническими или лабораторны­ми методами) его эффекта. В соответствующих главах мы уже обсуждали, например, мониторинг концентраций кальция в плазме крови (и в некоторых случаях активности щелочной фосфатазы) при лечении кальциферолом и фосфатами; уровни калия и Тсоа в плазме крови при терапии препаратами калия; концентрацию глюкозы в плазме или крови при лечении антидиабетическими препаратами; содержание тироксина и ТТР в плазме крови при лечении дисфункций щитовидной железы. При некоторых типах терапии антикоагулянтами можно применять мониторинг, измеряя протромбиновое время, а при лечении гипертензии — давление крови.

Содержание циркулирующего лекарственного средства иногда не коррелирует с его действием на клетки, поэтому его количест­венное определение может быть не столь важным. Оно может быть :показано, если невозможна точная оценка желаемого эффекта. На.пример, частота эпилептических приступов — не показатель оптимальности дозы антиконвульсантов, поскольку частота приступов может варьировать и без лечения, а также потому, что возможен только частичный контроль. Химический мониторинг будет целесо­образным только в тех случаях, когда установлен терапевтическийдиапазон. Его значение особенно важно, когда разница между терапевтическими и токсическими концентрациями лекарства не­большая, как, например, при применении лития с целью лечения депрессивных состояний.

Для понимания показаний и ограничений мониторинга лекарст­венных средств важно рассмотреть возможный метаболизм лекар­ства после его поступления в организм и выяснить его концентра­цию в плазме на каждом этапе его биохимических превращений.

Факторы, влияющие на содержание препарата в плазме крови. Общее содержание лекарства во внеклеточной жидкости зависит от равновесия между количеством вещества, поступающим в данное пространство и выходящим из него. Концентрация лекарства в плазме крови зависит также от объема жидкости, в котором рас­пределено задержанное вещество.

Количественный анализ препаратов, терапевтический диапазон; концентраций которых в плазме крови известен, может иметь важ­ное значение в тех случаях, когда имеются сомнения относительно любого из рассмотренных ниже этапов.

Поступление лекарства во внеклеточную жидкость. Выполне­ние назначений врача. Показано, что лишь очень немногие из на­ходящихся в стационаре больных принимают лекарства в точном соответствии с назначениями. Среди амбулаторных больных поло­жение в этом отношении может быть еще хуже. Больной может вообще не принимать назначенные препараты, принимать пх в меньшей дозировке или нерегулярно. Лишь в редких случаях врач имеет полную информацию об этом. Чем больше лекарств назначе­но пациенту, тем выше вероятность путаницы в отношении време­ни приема и дозы каждого препарата. Рекомендуется регулярно проверять выполнение терапевтических назначений и разъяснять больным их необходимость.

Абсорбция. Полнота и динамика всасывания пероральной дозы препарата может быть различной у разных людей или в разное время у одного больного. Причинами нарушения всасывания ле­карств могут быть рвоты, диарея или стеаторея.

Распределение лекарства во внеклеточной жидкости. Время взятия пробы.Если кровь была взята до завершения всасывания, то можно обнаружить низкое содержание вещества. Если кровь была взята приблизительно через 1 ч после поступления препарата в организм, его относительно высокая концентрация может свиде­тельствовать о незавершенности распределения во внеклеточной жидкости. Для получения достоверных результатов необходимо стандартизировать время взятия крови после приема лекарственно­го вещества внутрь. Вариациям подвержены скорости всасывания, метаболизма и экскреции лекарств. В ряде случаев может оказать­ся необходимым повторное взятие нескольких проб крови с тем,чтобы убедиться, что сохраняется устойчивый уровень препарата.

Объем, в котором происходит распределение. Конечная кон­центрация лекарства в плазме крови, достигаемая после всасывааия его стандартного количества, изменяется в зависимости от ве­личины объема, в котором происходит распределение вещества. На­пример, может оказаться трудным определить адекватную дозу препарата при отеках или ожирении (у таких больных можно неожиданно обнаружить низкие концентрации лекарства), а также у маленьких детей (для которых существует опасность передозировкп).

Выведение лекарства из организма. Экскреция. Лекарственные вещества экскретируются с мочой или желчью, часто после инактивации. Экскреция может быть нарушена при заболеваниях пече­ни или почек. К сожалению, именно в таких случаях могут возни­кать гсобепно значительные трудности при интерпретации резуль­татов исследований лекарств, связанных с белками (см. ниже). Факторы, которые могут затруднять интерпретацию данных о содержании лекарств в плазме крови. Действие лекарства по всегда соответствует его концентрации в плазме крови. При интерпрета­ции полученных результатов необходимо учитывать следующие факторы.

Связывание с альбумином плазмы крови. Многие лекарства, подобно целому ряду эндогенных соединений, частично инактивируются в результате связывания, особенно с альбумином. Большин­ство методов позволяют измерить суммарные концентрации сво­бодных и связанных веществ. Биологические механизмы обратной связи не обеспечивают регуляции содержания свободных соедине­ний (лекарств или билирубина), подобно тому, как они контроли­руют содержание кальция и гормонов. При уменьшении связыва­ния лекарств с белками измеряемая концентрация лекарства в плазме крови может изменяться в небольшой степени, но при этом более значительная доля данного лекарственного средства будет находиться в активной форме. Без учета этого обстоятельства мож­но ошибочно интерпретировать опасно высокую концентрацию сво­бодного лекарства как соответствующую терапевтическому диапа­зону или даже не достигающую его, если концентрация альбумина низкая. В зависимости от содержания альбумина его связывание с лекарственными средствами варьирует, и не существует надежной формулы, которую можно было бы применить для коррекции ано­малий связывания низкомолекулярных соединений с белками.

Если на связывание лекарств с белками не влияет ни один из рассматриваемых ниже факторов, приблизительно 90% дифенина, 70% салициловой кислоты, 50% фенобарбитала и 20% дигоксина связываются с белками. Другие барбитураты, кроме фенобарбита­ла, очень прочно связываются с белками.

Прежде чем мы сделаем заключение о соответствии между об­щей концентрацией в плазме связанной с белком формы лекарства и его активной формы, необходимо рассмотреть следующие фак­торы.

Концентрация альбумина в плазме крови. Кровь следует брать без застоя с тем, чтобы свести к минимуму повышение уровня аль­бумина, обусловленное гемоконцентрированием. Интерпретация ре­зультатов исследований лекарственных средств, связывающихся с белками, затруднена также при низких концентрациях альбумина.

Конкуренция за центры связывания белков. Многие лекарствен­ные средства конкурируют между собой за центры связывания. Если рассматривать более чем один низкомолекулярный компонент, то существует вероятность, что концентрация свободной формы каждого пз ппх будет выше, чем можно было бы ожидать на осно­вании данных об измеренных концентрациях. Трудно интерпрети­ровать данные о содержании лекарственных веществ в плазме кро­ви больных, принимающих много лекарств одновременно.

При почечной недостаточности использование количественных яттализов лекарстп для опрсдслсппя снижения экскреции мижет быть отчасти затруднено в результате задержки конкурирующих ионов. Аналогично этому при заболеваниях печени понижение уровня альбумина или конкуренция с билирубином за центры свя­зывания ограничивает значение мониторинга лекарственных средств, связанных с белками.

Превращения в активные или неактивные продукты метаболиз­ма. Такие лекарственные средства, как кальциферол, активны только после превращений в реакциях обмена веществ. Многие другие лекарства перед экскрецией инактивируются обычным иутем конъюгации в печени. Идеальный метод определения должен обеспечивать измерение всех активных (и ни одной из неактив­ных) форм исследуемого вещества.

Соотношение между содержанием лекарств в плазме крови п их действием на клетки. Концентрации лекарств в плазме крови опре­деляют с целью предсказания их действия на клетки. Эта цель можеть быть достигнута только в том случае, если имеется параллелизм между концентрациями лекарств в плазме крови и активных центрах, а также если ответ клеток на данную концент­рацию лекарств в активных центрах является предсказуемьтм.

Ни одно из этих условий не бывает выполненным всегда.

Концентрация лекарства в активном центре. В устойчивом со­стоянии концентрации лекарств в плазме крови п активном центре могут быть различны, но обычно между этими величинами имеет­ся параллелизм. Эта закономерность может отсутствовать в сле­дующих случаях: 1) лечение было начато недавно. Содержание лекарства в плазме крови может быть относительно высоким по сравнению с его уровнем в клетке; 2) лечение было недавно пре­кращено. Содержание лекарства в плазме крови может понижать­ся с большей скоростью, чем его уровень в клетке: 3) лекарство принимают нерегулярно или с такими интервалами времени, ко­торые не соответствуют периоду полураспада лекарства. Содержа­ние лекарства в плазме крови может колебаться, причем может быть не достигнуто состояние равновесия между плазмой и клет­кой; 4) меняется рН. Величина рН воздействует па распределение лекарств между клетками и внеклеточной жидкостью. Этот факт в еще большей степени затрудняет интерпретацию данных о содер жании лекарств в плазме крови больных с дисфункциями почек.

Реакция тканей на действие лекарств. Различия между боль­ными. Некоторые больные более чувствительны к лекарственным средствам по сравнению с другими. Например, пожилые люди осо­бенно чувствительны к дигоксину.

Различия ответных реакций больного в зависимости от состоя­ния организма. Чувствительность больного к лекарственному сред­ству может изменяться. Известные причины повышения чувстви­тельности к дигоксину — гипокалиемия и гиперкальциемия.

Толерантность. Лекарственные средства могут, например, ин­дуцировать синтез ферментов, катализирующих реакции их инактивации. Для получения желаемого эффекта у толерантных боль­ных могут потребоваться дозы лекарств, прп которых их концен­трация в плазме крови значительно превышает обычную.

Аддитивный или антагонистический эффекты в активном цен­тре. Некоторые лекарства и эндогенные соединения конкурируют за связывание в активном центре, возможно, подобно веществам, конкурирующим за центры связывания альбумина плазмы крови. Наоборот, отдельные лекарства оказываются синергистами. Эти факторы создают дополнительные трудности при интерпретации данных о содержании лекарственных средств у больных, прини­мающих много лекарств одновременно.

Когда измерять содержание лекарств. Доказано важное значе­ние для клиник исследований лишь нескольких лекарств. При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать все факторы, охарактеризованные выше, и принимать во внимание данные клинических наблюдений. Антибиотики назначают с це­лью воздействия на чужеродные микроорганизмы, а не на клет­ки организмахозяина. Показания к исследованиям антибиотиков здесь не рассматриваются.

К числу других лекарственных средств, измерение концентра­ций которых считают полезным для терапевтического контроля, относятся следующие:

Дигоксии. Определение содержания этого лекарства в плазме крови может иметь важное значение: 1) для оценки выполнения больным назначений врача; 2) для пациентов (например, пожи­лых), у которых низкий порог токсичности; 3) если трудно рас­считать адекватную дозу лекарства из-за массы тела пациента (например, маленьких детей) или в связи с нарушением экскре­ции (при дисфункции почечных клубочков).

Необходимо учитывать повышенную чувствительность к любой Дозе дигоксипа при гипокалиемии или гиперкальциемии.

Антиконвульсанты. После установления дозы, нужной для до­стижения в плазме крови терапевтических концентраций, монито­ринг, возможно, необходим только в следующих случаях: 1) для оценки выполнения больным назначений врача; 2) если частота припадков нарастает у больного, состояние которого ранее хорошо поддавалось контролю; 3) если клинические наблюдения свиде­тельствуют о токсичности лекарств.

Для детей и беременных женщин требуется более регуляр­ный скрининг.

Лечение литием и высокими дозами салицилатов. При лечении этими препаратами грань между терапевтическими и токсически­ми дозами узка. Страдающие расстройствами психики больные которым назначают препараты лития, особенно часто нарушают режим приема этого препарата. Необходим регулярный монито­ринг уровня обоих лекарств в плазме крови. Литий не связывается с белками.

Интерпретацию результатов исследований содержания лития не затрудняют аномалии концентрации белков.

Теофиллии. В некоторых случаях, особенно при лечении ост­рых приступов астмы у детей, может быть необходимо определе­ние содержания теофиллина.

Антиаритмические средства. В особых случаях проводят оппределения таких антиаритмических лекарственных средств, как новокаинамид и хинидин.

Мониторинг возможных побочных эффектов медикаментозной терапии. Некоторые лекарственные средства оказывают вредные побочные действия. Например, содержание тироксина п ТТР в плазме крови необходимо определять при лечении литием, учи­тывая опасность гипотиреоза; содержание калия рекомендуется знать при лечении диуретиками. Показатели активности аминотрансфераз в плазме крови или содержания мочевины/креатпнина следует определять при лечении потенциально гепатотоксическими или нефротоксическими лекарственными средствами.

ДИАГНОСТИКА НЕЯСНЫХ СОСТОЯНИЙ

При коме неясного происхождения всегда необходимо исклю­чить в качестве возможной причины передозировку лекарственных средств. Этот вопрос мы рассмотрим в следующем разделе.

Результаты биохимического исследования могут указывать па возможность воздействия лекарственных средств или алкоголя, несмотря на то что больной отрицает такую возможность.

Введение в организм лекарств или алкоголя может также привести к получению не поддающихся объяснению результатов лабораторных исследований. Так, например, гипокалиемпя может быть вызвана злоупотреблением слабительными; гипогликемию можно обнаружить при обследовании алкоголиков. Повышенную аминотрансферазную активность в плазме, рассматриваемую как следствие алкогольного поражения печени, можно исследовать, из­меряя уровни алкоголя в произвольно взятых пробах.

Результаты измерения содержания лекарств в плазме крови могут быть дополнены данными скрининга мочи на лекарствен­ные средства или продукты их метаболизма.

ИССЛЕДОВАНИЯ В СЛУЧАЯХ ИЗВЕСТНЫХ ПЕРЕДОЗИРОВОК ОПРЕДЕЛЕННЫХ ЛЕКАРСТВ

Приблизительно в половине всех случаев попыток самоубий­ства больные принимают несколько лекарственных средств, иног­да в сочетании с алкоголем. Для подтверждения диагноза и обыч­но для идентификации этих лекарственных средств могут понадо­биться результаты скрининговых исследований плазмы кровп и, возможно, мочи.

Часто нет никакой необходимости измерять содержание лекар­ственных средств в плазме крови больных, так как известно, чрез­мерную дозу какого препарата они приняли. Сведения о его со­держании в плазме крови обычно не требуются для решения вопроса о необходимости промывания желудка, о мерах, нужных для повышения его экскреции с мочой и поддержания на долж­ном уровне функций систем дыхания и кровообращения. Требу­ются только результаты измерений содержания электролитов в плазме и газов в крови.

Лекарства и яды можно разделить на три группы. Показания к определениям их содержания наиболее неотложны для соедине­ний первой группы, наименее — для веществ последней группы. Эти группы составлены следующим образом: 1) яды, для кото­рых существуют специфические противоядия; 2) яды, для кото­рых специфические противоядия не существуют, но которые лишь частично связаны (или вообще не связаны) с белком; 3) яды, для которых специфические противоядия не существуют, но которые прочно связаны с белком.

Яды, для которых существуют специфические противоядия

Парацетамол (ацетаминофен). Если предполагают отравление парацетамолом, необходимо измерить его содержание в крови, так как: 1) продукт метаболизма парацетамола токсичен для пе­чени. Пациент может погибнуть от печеночной недостаточности, хотя результат непосредственного токсического действия обратим;

2) имеется специфическое противоядие, снимающее гепатотоксический эффект; 3) противоядие стоит дорого и эффективно только при применении в течение определенного периода времени, а так­же при условии достижения заданной концентрации в плазме крови; 4) на основании клинической картины прогнозировать вероятность гепатотоксического эффекта невозможно.

Эффективными противоядиями являются цистеамин, метионин, Nапетилцистеин, поскольку они создают условия для превраще­ния парацетамола в нетоксичные продукты обмена. Наиболее до­рогое из этих противоядий — Nацетилцистеин, но его применяют часто, поскольку он наименее токсичен. Цистеамин может вы­звать тошноту, рвоту, боль в области живота, нарушения сердеч­ного ритма. Метионин менее токсичен, но может вызывать рвоту. Эффект Nацетилпистеина проявляется лишь при

Рис. 52. Соотношение между концентрацией парацетамола в плазме крови, временем после его всасывания п возможной тяжестью поражения печени. (Парацетамол мг/л Х 6,6 = мкмоль/л.)

строго определенных условиях, и, учитывая его высокую стои­мость, препарат следует назначать только после того, как учтены следующие факторы: 1) время взятия проб. Данные о концентра­циях в плазме крови не могут быть интерпретированы и их не следует получать ранее чем через 4 ч после поступления вещества в пищеварительный тракт, когда всасывание и распределение достигают завершения. Чем раньше начато лечение, тем оно эф­фективней; через 15—20 ч лечение неэффективно. Для измерения концентраций следует использовать пробы, полученные по воз­можности раньше, между 4 и 15 ч после приема внутрь лекар­ственного средства; 2) концентрации. Для предварительной ори­ентировки укажем, что лечение показано, если концентрация па­рацетамола в плазме крови составляет 200 мг/л (1300 мкмоль/л) или выше через 4 ч и 30 мг/л (200 мкмоль/л) или выше через 15 ч после приема внутрь лекарственного средства. Если проба для исследования была взята между 4 и 15 ч, то лечепио пока­зано при концентрации вещества в плазме крови, в это время за­нимающей положение над сплошной линией (рис. 52). Лечение будет, безусловно, неэффективным через 20 ч после приема лекар­ственного средства.

Чтобы обнаружить поражение печени, могут потребоваться повторные измерения в плазме крови активности аминотрансфераз и протромбинового времени.

Железо. Передозировка препаратов железа чаще всего встре­чается у детей. Дефероксамин образует с железом внутрикомплскспые соединения, которые экскретируются с мочой. Концен­трация железа в плазме крови, при которой показано лечение, точно не установлена. Если имеются какиелибо сомнения, следу­ет назначить дефероксамин. Уровни железа в плазме крови, пре­вышающие 90 мкмоль/л (500 мкг/дл) у маленьких детей и 150 мкмоль/л (840 мкг/дл') у взрослых, являются определенным показанием к проведению лечения.

Яды, для которых специфические противоядия не существуют

Яды, рыхлосвязанпые с белками. Стимуляция диуреза может повысить скорость экскреции свободных форм некоторых лекар­ственных средств. Индуцирование алкалоза часто приводит к даль­нейшему повышению скорости экскреции. Однако пп стимуляция диуреза, пи ипдуцирование алкалоза не являются совершенно безвредными, и в большинстве случаев ни одна из этих процедур не показана. В тех случаях, когда индуцируют щелочной диурез, необходимо осуществлять мониторинг содержания калия и рН, учитывая опасность острой гипокалпемпп. В случаях передозиро­вок рекомендуют определение концентрации в плазме крови лития (несвязанного), фепобарбитала (связанного приблизительно на 50%) и салицилатов (связанных примерно на 70%). Результаты повторных исследований могут помочь клиницистам при оценке адекватности проводимой терапии.

Яды, прочносвязанные с белками. Общепризнано, что измере­ния концентраций таких прочносвязанных с белками лекарствен­ных средств, как барбитураты (за исключением фенобарбитала), не показаны. Экскрецию этих соединений нельзя существенно сти­мулировать, п симптоматическая терапия основана на клиниче­ских наблюдениях, а также результатах определении электроли­тов п газов крови.

Может быть желателен мониторинг концентраций маинита п параквата (инсектицид). Во всех случаях, когда предполагают передозировку (особенно редко встречающихся токсических со­единений), целесообразно посоветоваться с сотрудниками лабо­ратории. Местная лаборатория может не иметь условий для про­ведения такой работы. В этих случаях необходимо обратиться за сонетом н помощью к специалистам из токсикологического центра, причем это следует сделать до того, как взята кровь для анализа.

Примечание. Во всех случаях тяжелых отравлений пробы рвотных масс, промывных вод, полученных при промывании же•лудка, мочи и плазмы крови следует хранить в холодильнике в герметически закупоренных сосудах, снабженных этикетками с указанием фамилии пациента, дня и часа взятия пробы. В даль­нейшем эти пробы, которые следует хранить не менее 3 мес, могут понадобиться для судебномедицинских целей.