Глава VII половые железы: гонадотропины, пролактин

Исследования эндокринологии мужской и женской репродук­тивных систем составляют специализированную и быстро разви­вающуюся область науки. Однако многие нарушения можно оха­рактеризовать на основании общих принципов эндокринологиче­ской диагностики, исходя из существующих знаний о функцио­нальной норме. В данном разделе мы рассмотрим именно эти принципы; более подробную информацию читатель может найти в литературе, список которой приведен в конце настоящей главы.

СИСТЕМА ГИПОТАЛАМУС — ГИПОФИЗ — ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Гонадотропины

Гонадотропины гипофиза — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), контролирующие функ­ции яичников и семенников, регулируют секрецию ими гормонов. Секрецию гонадотропинов регулирует гонадотропинрилизинг гор­мон (ГРГ, пли ЛГ/ФСГРГ) гипоталамуса. Хотя существует толь­ко один рилизинггормон, в процессах секреции ЛГ и ФСГ не всегда отмечается параллелизм; возможно модифицирование этих процессов по механизму обратной связи при участии эстрогенов или андрогенов, продуцируемых половыми железами. Семенники могут также вырабатывать ингибин, который тормозит секрецию ФСГ.

Пролактин

В отличие от других гормонов гипофиза регуляция секреции пролактина осуществляется при участии гипоталамического ингибирующего (но не стимулирующего) фактора, каковым, види­мо, является дофамин; поэтому нарушение регулирующего воз­действия гипоталамуса вызывает гиперпролактинемию. В других отношениях механизмы, контролирующие секрецию пролактина и ГР, сходны. Так, например, содержание обоих гормонов в плаз­ме крови нарастает во время сна, а также в условиях физическо­го или нервного стресса. Очевидных путей регуляции секреции пролактина или ГР по принципу обратной связи не существует. Однако эстрогены стимулируют секрецию пролактина, содержа­ние в норме которого в плазме у женщин выше, чем у мужчин. Введение тиротропинрилизинг фактора (ТРФ) стимулирует се­крецию пролактина, а также ТТР, но ТРФ не является, видимо, физиологическим фактором регуляции секреции пролактина.

Функция пролактина у небеременных женщин неизвестна. Роль пролактина при беременности мы обсуждаем ниже.

Женские половые гормоны

Секреция гормонов яичниками варьирует в течение менструального цикла.

Эстрогены, образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С19 (см. рис. 16 и 17). Это небольшое различие в хими­ческой структуре имеет существенное биологическое значение, определяя половой диморфизм. Эстрогены необходимы для раз­вития женских вторичных половых признаков и для функциони­рования нормального менструального цикла. У детей эстрогепы обычно не удается обнаружить.

Наиболее важный эстроген яичников эстрадиол образуется из синтезируемых в этих железах андрогенов. В печени и под­кожной жировой клетчатке происходит превращение андрогепов яичников и надпочечников в эстрон. В процессах метаболизма и эстрадиола и эстрона образуется эстриол, характеризующийся относительно низкой активностью.

Яичники секретируют также андрогепы (главным образом андростендион), которые вне яичников превращаются не только в эстрон, но также в более активный андроген тестостерон. Не­большое количество тестостерона секретируют непосредственно яичники. У женщин содержание тестостерона в плазме крови приблизительно в 10 раз ниже, чем у мужчин.

Прогестерон секретируется желтым телом; химически сходен с прогестогенами коры надпочечника. Этот гормон, необходимый для обеспечения нормального развития беременности на ранних стадиях, участвует в подготовке эндометрия к восприятию опло­дотворенной яйцеклетки.

Нормальный менструальный цикл

Менструальный цикл регулируется изменением как уровней гормонов (рис. 20), так и чувствительности тканей яичников.

Фолликулярная (овуляторная) фаза. В начале цикла (во вре­мя менструации) развитие фолликулов в яичниках находится на начальной стадии и содержание эстрогенов низкое. Ослабление отрицательной обратной связи создает возможности для нараста­ния секреции ФСГ и ЛГ.

Сочетанное воздействие ФСГ и ЛГ вызывает рост группы фол­ликулов и способствует созреванию фолликулярных клеток. Сек­рецию гормонов этими клетками стимулирует ЛГ, обеспечивая устойчивое нарастание концентрации эстрогенов в циркулирую­щей крови, что стимулирует регенерацию ранее отслоившегося эндометрия. Повышение содержания эстрогенов в крови вызывает по механизму отрицательной обратной связи небольшое снижение секреции ФСГ гипофизом.

Одна из групп фолликулов становится относительно незави­симой от ФСГ гипофиза, и ее рост продолжается, тогда как ос­тальные группы фолликулов претерпевают атрофию.

Рис. 20. Содержание гормонов в плазме во время типичного менструального цикла.

Овуляция. Доминирующий фолликул развивается быстро п секретирует большое количество эстрадиола, который инициирует бурное высвобождение ЛГ из гипофиза по механизму положи­тельной обратной связи. Приблизительно через 16 ч после этого происходит овуляция. Высокое содержание ЛГ, тормозя секрецию эстрогенов, стимулирует секрецию прогестерона; фолликул посте­пенно превращается в желтое тело.

Лютеиновая (секреторная) фаза. Эта фаза характеризуется периодами расцвета и угасания желтого тела, которое берет на себя функцию секреции гормонов яичника. Развитие желтого тела, а также секрецию им прогестерона и эстрогенов стимули­рует ЛГ. Прогестерон обеспечивает подготовку эндометрия к вос­приятию оплодотворенной яйцеклетки. Последующие события зависят от того, оплодотворена ли высвобожденная яйцеклетка. Если она не оплодотворена, то менструальный цикл продолжа­ется, но если оплодотворение произошло, наступает беременность.

Уменьшение содержания гормонов яичников по мере обрат­ного развития желтого тела инициирует отслойку эндометрия и менструальное кровотечение. С понижением уровней гормонов яичников нарастают концентрации ФСГ и ЛГ. Цикл начинается снова. Во время менструального цикла циклических изменений содержания пролактина не происходит.

При интерпретации данных о содержании половых гормонов необходимо учитывать стадию менструального цикла. Например, при обследовании пациентки с жалобами на бесплодие следует выяснить, есть ли у нее овуляция (либо спонтанно, либо в ре­зультате лечения, направленного на ее индуцирование). Необхо­димо определить содержание прогестерона в плазме крови, взя­той во второй период менструального цикла. Если полученные величины находятся в пределах нормы для данного периода цик­ла, это говорит в пользу того, что овуляция произошла; резуль­таты, характерные для фолликулярной фазы (см. рис. 20), сви­детельствуют об отсутствии желтого тела и, следовательно, ову­ляции.

Беременность и лактация

Если яйцо оплодотворено, может произойти его имплантация в эндометрий, подготовленный прогестероном (см. Лютеиновая фаза). Вскоре функцию секреции гонадотропинов берет на себя хорион и развивающаяся плацента. Этот гонадотропин хориона человека (ГХЧ), близкий по структуре и действию к ЛГ, преду­преждает обратное развитие желтого тела, когда концентрация гонадотропинов гипофиза понижается. Благодаря действию ГХЧ продолжают нарастать уровни эстрогенов п прогестерона п два заключительных этапа лютеиновой фазы оказываются предотвра­щенными. После первого триместра беременности эти гормоны продуцирует плацента.

Возможно, благодаря высоким концентрациям эстрогенов сек­реция пролактипа постепенно нарастает после 8й недели бере­менности и ко времени родов может в 10—20 раз превышать ве­личины, характерные для небеременных женщин.

Пролактин, эстрогены, прогестерон и плацентарный лактоген человека (ПЛЧ) стимулируют развитие молочных желез в про­цессе подготовки их к лактации. Эстрогены тормозят секрецию молока (и прежде их применяли для этих целей в клинике). Лак­тация может начаться только после отделения плаценты, когда концентрация эстрогенов будет понижена.

Первоначально лактация зависит от наличия пролактина. Ес­ли он отсутствует (в связи, например, с инфарктом гипофиза или после введения бромокриптина, блокирующего секрецию пролак­тина), продуцировапие молока прекращается. Кормление грудью стимулирует секрецию пролактина. Тем не менее, хотя лактация успешно продолжается, содержание пролактина в плазме крови постепенно снижается после родов и через 2 или 3 мес достигает уровня, свойственного небеременным женщинам. Помимо воздей­ствия на молочные железы, пролактин при высокой концентра­ции препятствует влиянию гопадотропинов на половые железы, результатом чего является период относительного бесплодия.

Менопауза

После наступления менопаузы содержание эстрогенов в плаз­ме крови снижается, что обусловлено недостаточностью яичников. Устранение обратной связи с гипофизом, свойственной в норме периоду перед менопаузой, вызывает повышение секреции ФСГ и в меньшей степени ЛГ. Подобные явления идентичны таковым при первичной недостаточности половых желез.

Нарушения функций половых желез у женщин

Возможные нарушения функций половых желез у женщин могут сопровождаться одним или несколькими из следующих симптомов: 1) замедленное половое созревание и первичная аме­норея; 2) бесплодие с аменореей или без нее; 3) гирсутизм;

4) вирилизация.

Обследования больных с этими состояниями описать исчер­пывающе в этой книге не представляется возможным. Мы обра­щаем внимание читателей на то, что более подробная информа­ция по этим вопросам представлена в источниках, указанных в конце данной главы. Ниже мы излагаем основные принципы проведения исследований, не касаясь очевидных моментов и под­черкивая фундаментальные биохимические аномалии, имеющие особенно важное значение.

Аменорея

Аменорея, как правило, обусловлена нарушением гормональ­ного статуса. При недостаточности яичников (эффекторный ор­ган) содержание гонадотропинов гипофиза повышено (гипергонадотропный гипогопадизм). Если же причина аменореи—пора­жение гипоталамуса или гипофиза, то секреция гонадотропинов снижена (гипогонадотропный гипогонадизм).

Первичная аменорея — термин, который применяют, если у па­циентки никогда не было менструаций, что, как правило, соче­тается с замедлением полового созревания. Возраст появления первых менструаций варьирует в широких пределах; поэтому, если нет других признаков эндокринных расстройств (таких, как гирсутизм и вирилизация), детальное обследование, по-видимому, следует отложить до тех пор, пока пациентка не достигнет 18летнего возраста.

Вторичная аменорея наступает при прекращении менструаций в тех случаях, когда ранее они протекали нормально. Наиболее распространенные причины вторичной аменореи — беременность и менопауза; возраст появления признаков менопаузы крайне вариабелен. Вторичная аменорея может развиться при любом хро' ническом заболевании. Об этом следует постоянно помнить, преж­де чем проводить многочисленные дорогостоящие, а порой неприятные и опасные для здоровья пациентов обследования. (Обратите внимание на то, что термины «первичная» и «вторичная» в применении к аменорее не совпадают по смыслу с применяемы­ми для описания эндокринных заболеваний.)

Гиперпролактинемия является причиной как аменореи, так и бесплодия. Приблизительно у 30% больных с высоким содержа­нием пролактина в плазме крови наблюдают галакторею. Содер­жание ЛГ и ФСГ при этом соответствует нижней границе нор­мы, что, по-видимому, обусловлено торможением пролактином процесса высвобождения ГРГ.

Среди причин гиперпролактинемии наибольшее значение име­ют опухоли гипофиза (обычно хромофобные аденомы), которые могут быть так малы, что их невозможно обнаружить другими ме­тодами. Идпопатическая гиперпролактинемия может развиться при приемах внутрь контрацептивных препаратов. Пациенты, у которых причина гиперпролактинемии не ясна, должны нахо­диться под наблюдением по поводу возможности развития адено­мы гипофиза. Чем выше концентрация пролактина, тем больше вероятность того, что причина патологического состояния — опу­холь.

Следует с осторожностью интерпретировать данные об обна­ружении гиперпролактинемии. Особенно важно брать кровь для определения содержания пролактина, по меньшей мере через 2— 3 ч после пробуждения, с тем чтобы исключить возможную ошиб­ку за счет повышения концентрации пролактина во время сна. Необходимо также помнить, что даже такое слабое cipeccupnue воздействие, как венепункция, может вызвать секрецию пролак­тина. Этот эффект могут вызывать лекарственные средства, осо­бенно аминазин, резерпин и метилдофа, поэтому во всех случаях следует ознакомиться с перечнем лекарств, которые принимал пациент.

Гиперпролактинемию иногда обнаруживают (в редких слу­чаях в сочетании с аменореей или галактореей) в следующих си­туациях: 1) при резко выраженном первичном гипотиреозе (по-видимому, в связи со стимуляцией секреции пролактина избыт­ком ТРФ). Полученные сведения о содержании пролактина в крови не дают оснований для диагностики заболеваний гипофиза;

2) после хирургической перерезки ножки гипофиза (отсутствие ингибирующего фактора). В этих случаях диагностические за­труднения не возникают; 3) приблизительно в 20% случаев хро­нической почечной недостаточности (причина неизвестна).

У пациентов с аменореей можно также обнаружить признаки избытка андрогенов (см. ниже). В редких случаях аменорея мо­жет быть клиническим проявлением других эндокринных рас­стройств (таких как акромегалия или синдром Кушинга).

Гирсутизм и вирилизм

Повышение концентрации андрогенов или чувствительности тканей к их действию вызывает эффекты, варьирующие от уси­ленного роста волос до появления выраженных мужских вторич­ных половых признаков. Андрогены секретируют как кора над­почечников, так и яичники. Надпочечники секретируют дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭАсульфат (ДГЭАС), а также андростендион; яичники — андростендион и тестостерон. Хотя взаимопревращения андрогенов легко осуществляются вне поло­вых желез, повышение концентраций ДГЭА и ДГЭАС указывает на кору надпочечников, а повышение содержания тестостерона — на яичники как на источник, усиленной секреции соответствую­щих гормонов. В плазме крови андрогены преимущественно связаны с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и лишь свободная фракция является активной.

Гирсутизм и вирилизм представляют собой различные пато­логические состояния; важно уметь их дифференцировать.

Гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице и теле) встреча­ется относительно часто и обычно сочетается с нарушениями менструального цикла. Может существовать связанная с наслед­ственными факторами предрасположенность к гирсутизму. Содер­жание андрогенов в плазме часто в пределах нормы, но может быть и повышено (вне зависимости от того, секретируют ли эти андрогены кора надпочечников, яичники или оба источника). В тех случаях, когда содержание андрогенов в крови не выходит за пределы нормы, возможно снижение уровня ГСПГ (с повы­шением концентрации свободных апдрогенов) или тканп могут обнаруживать аномальную чувствительность к андрогенам.

Распространенная причина гирсутизма — синдром поликистозного яичника, который характеризуется повышением концен­траций ЛГ и тестостерона в плазме крови; содержание ФСГ, на­оборот, снижено и развитие фолликулов нарушено. У пациентов в этих случаях отмечают такие симптомы (или один из них) как бесплодие, нарушения менструального цикла, гирсутизм ила ожирение; возможна киста яичника.

Вирилизм встречается редко, но представляет собой значительно более серьезное патологическое состояние, чем гирсутизм. При вирилизме содержание апдрогенов в плазме крови всегда по­вышено. Обследование больных выявляет и другие свидетельства чрезмерной секреции андрогенов: увеличение размеров клитора, усиленный рост волос и их распределение по мужскому типу, ча­стичное облысение височных областей головы, снижение тональ­ности голоса, атрофия молочных желез. Основные причины ви­рилизма — опухоли яичника и заболевания коры надпочечников. Опухоли яичника (такие как арренобластома и гранулезоклеточная опухоль) секретируют андрогены, преимущественно тестостерон. К числу заболеваний коры надпочечника относятся опухоли (обычно карциномы), гиперплазии (в редких случаях спндром Кушинга, обусловленный дисфункциями гипофиза; врожденная гиперплазия надпочечников). При вирилизме отмечают увеличе­ние содержания ДГЭА и ДГЭАС в плазме крови.

Влияние лекарственных средств на гипоталамогипофизарногонадную систему у женщин

В состав контрацептивных средств, предназначенных для при­ема перорально, входят синтетические эстрогены и прогестогены. Они предотвращают овуляцию, угнетая секрецию гонадотропинов гипофизом. После прекращения приема контрацептивных. средств развиваются явления, характерные для инволюции жел­того тела, и возникает менструальное кровотечение.

Кломифенпитрат, блокируй рецепторы эстрогенов в гипота­ламусе, предотвращает функционирование механизма обратной связи и может инициировать высвобождение гонадотропинов да­же на фоне высоких концентраций эстрогенов и прогестерона в циркулирующей! крови. Препарат можно использовать как лекар­ственное средство, вызывающее овуляцию у пациенток со вторич­ным снижением внутренней секреции половых желез (лекарство от бесплодия).

Если кломифенцитрат не вызывает овуляцию у женщин с вышеуказанным нарушением, можно применить лечение гонадотропинамп. Назначают свойственный менопаузе гонадотропин человека (преимущественно ФСГ в сочетании с некоторым коли­чеством ЛГ) с тем, чтобы имитировать фолликулярную фазу. При этом существует опасность чрезмерной стимуляции, что делает необходимым систематическое наблюдение путем многократных повторных определений содержания эстрогенов в плазме или моче до тех пор, пока соответствующие величины не достигнут уровня, свойственного овуляторному пику в норме. Затем назначают ГХЧ, чтобы вызвать овуляцию, имитируя пик секреции ЛГ. Ус­пех лечения можно оценить, получив доказательства повышения концентрации прогестерона.

Бромокриптин быстро снижает патологически высокие уров­ни пролактина (вне зависимости от причин их повышения); мен­струации возобновляются, бесплодие устраняется.

МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Секрецию мощного андрогена тестостерона интерстициальными (Лейдига) клетками семенников стимулирует ЛГ. До периода полового созревания уровни тестостерона низкие. Их нарастание в период полового созревания определяет развитие мужских вто­ричных половых признаков. Тестостерон тормозит секрецию го­надотропинов по механизму отрицательной обратной связи по­добно тому, как в организме женщины действуют гормоны яич­ников.

В плазме содержание тестостерона обычно определяют радиоиммунологическими методами.

Стимуляцию сперматогенеза осуществляют ФСГ. Ингибин, продуцируемый, по-видимому, во время созревания спермы, тор­мозит секрецию ФСГ.

Базальные концентрации пролактина у мужчин ниже, чем у

женщин.

Дисфункции половых желез у мужчин

Задержка полового созревания и бесплодие обычно состав­ляют проявления дисфункций половых желез у мужчин. При та­кой ситуации у них, как и у женщин, следует искать доказатель­ства наличия других эндокринных заболеваний и синдрома Клайнфелтера (первичное понижение внутренней секреции половых желез). Бесплодие, а также (в очень редких случаях) галакторея могут быть следствием гиперпролактинемии, однако взаимосвязи между гиперпролактинемией и гинекомастией не существует. Ме­тод дифференциальной диагностики между первичной и вторич­ной недостаточностью семенников сходен с методикой, применяе­мой для того, чтобы различить первичную и вторичную недоста­точность яичников у женщин, но вместо эстрогенов определяют содержание тестостерона.

У мужчин бесплодие обусловлено преимущественно недоста­точностью семявыносящих протоков (недостаточность спермато­генеза). Функции клеток Лейдига, секреция тестостерона, содер­жание ЛГ могут быть в пределах нормы. Однако содержание ФСГ повышено, по-видимому, в связи с недостаточностью продуцирования ингибина.

ОБСЛЕДОВАНИЯ ЛИЦ ОБОЕГО ПОЛА ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ПОЛОВОЙ ЗРЕЛОСТИ

Определения содержания гормонов могут помочь дифферен­цировать истинную преждевременную половую зрелость, обус­ловленную избыточной секрецией гонадотропинов, от ложной преждевременной половой зрелости. При последней продупирование половых гормонов опухолями яичников или семенников приводит к развитию вторичных половых признаков, но половые железы остаются недоразвитыми. Содержание гонадотропинов в плазме в таких случаях понижено. При обследовании мальчиков следует помнить о возможности врожденной гиперплазии надпо­чечников.

ДИАГНОСТИКА И ПОСЛЕДУЮЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ТРОФОБЛАСТА

Опухоли трофобласта (гидатидоподобная родинка, хорионэпителиома) и некоторые тератомы секретируют ГХЧ. Для диагно­стических целей обычные тесты, используемые при обследовании беременных, как правило, вполне адекватны, но они не обладают достаточной чувствительностью для последующих исследований. Радиоиммунологический метод определения содержания ГХЧ в плазме крови и моче по крайней мере в 20 раз более чувствите­лен. Если проводить такие исследования повторно, через опреде­ленные интервалы времени, можно осуществить раннюю диаг­ностику и лечение рецидивов опухолей трофобласта. Эта методи­ка не позволяет отличить беременность от рецидива опухоли, поскольку при обоих патологических состояниях концентрации ГХЧ повышены.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Секрецию гормонов половых желез регулируют гонадотропины гипофиза ЛГ и ФСГ. На них в свою очередь воздействуют рилизингфакторы гипоталамуса, а также (посредством механиз­ма отрицательной обратной связи) уровни половых гормонов в циркулирующей крови.

2. Циклические гормональные изменения определяют подго­товку эндометрия к имплантации оплодотворенного яйца. В тече­ние первой половины цикла ЛГ и ФСГ стимулируют в яични­ках развитие фолликулов и секрецию эстрогенов. Резкое усиление секреции ЛГ, совпадающее с серединой цикла, индуцирует ову­ляцию в одном фолликуле, превращая его в желтое тело, кото­рое секретирует эстрогены и прогестерон. В отсутствие имплан­тации происходит инволюция желтого тела и по мере снижения содержания гормонов — отслоение и выведение эндометрия (мен­струация). При наличии имплантации развивающаяся плацента продуцирует ГХЧ, обеспечивающий сохранение желтого тела и. предотвращающий менструацию.

3. При интерпретации данных о содержании половых гормо­нов их следует сопоставлять со стадиями менструального цикла

4. При первичной недостаточности яичников (и при менопау­зе) концентрации эстрогенов снижены, а гонадотропинов — повы­шены (отрицательная обратная связь). В случаях вторичной не­достаточности яичников снижены концентрации как эстрогенов,так и гонадотропинов.

5. У мужчин ЛГ стимулирует секрецию тестостерона клетка­ми Лейдига семенников, а ФСГ стимулирует сперматогенез. При недостаточности семенников может быть нарушен либо только сперматогенез (повышена секреция лишь ФСГ), либо могут быть нарушены также функции клеток Лейдига, когда содержание тестостерона снижено, а концентрации ЛГ и ФСГ повышены.

6. Гиперпролактинемия обычно обусловлена аденомой гипо­физа. У женщин она вызывает аменорею и бесплодие (иногда в сочетании с галактореей). Снижение секреции пролактина, до­стигаемое введением бромокриптина, устраняет бесплодие.

7. Определения содержания половых гормонов и гонадотропи­нов имеют важное значение: для обнаружения овуляции, контро­ля за ходом лечения, направленного на индуцирование овуляции; при обследовании больных по поводу аменореи, понижения внут­ренней секреции половых желез, бесплодия, задержки полового' созревания, вирилизма, а также при последующих наблюдениях в случаях опухолей трофобласта.

Исследования расстройств функций гипофиза, надпочечников и половых желез

Мы рассматриваем эти вопросы в одном разделе, поскольку при дис­функции гипофиза, особенно гипофункции, возможны явления недостаточ­ности надпочечников или половых желез.

Подозрение на гипофункцию гипофиза. Недостаточность гормонов ги­пофиза приводит к гипофункции эндокринных железмишеней. Исследова­ние направлено на проверку факта наличия такой недостаточности, исклю­чение возможности первичного поражения железымишсни и затем на тести­рование секреции гипофизарного гормона после максимальной стимуляции.

1. Определите в плазме: а) содержание ЛГ, ФСГ и эстрадиола (у жен­щин) или тестостерона (у мужчин); б) содержание тироксина и ТТР; в) со­держание пролактина (чтобы судить о поражениях гипоталамуса или нож­ки гипофиза); г) содержание кортизола в 9 ч (чтобы оценить степень риска возникновения недостаточности коры надпочечников в ходе последующего тестирования).

2. Еслп обнаружен пониженный уровень гормона железымишени и по­вышенный—тронного гормона, исследуйте пораженную железумишень.

3. Еслп концентрации как гормонов железмишеней, так и тронных гор­монов пизкп пли соответствуют нижней границе нормы, приступайте к про­ведению комбинированного теста на стимуляцию гипофиза.

4. Исследуйте область гипофиза рентгенологическими методами.

Подозрение на недостаточность гормона роста. 1. Для того чтобы исклю­чить предположение о недостаточности ГР, по-видимому, достаточно даже однократного анализа содержания ГР в плазме, если полученный резуль­тат бесспорно указывает на высокую его концентрацию. Кровь для анализа следует брать в периоды физиологических максимумов содержания ГР — немедленно после мышечной нагрузки или во время сна.

2. Если данные о содержании в плазме крови ГР при этих условиях не позволяют исключить предположение о его недостаточности, приступайте к проведению теста на стимуляцию гипофиза, используя либо вызванную ин­сулином гипогликемию, либо комбинированный тест.

Подозрение на акромегалию или гигантизм. Повышенное содержание ГР в плазме крови, не снижающееся при нарастании концентрации глюкозы в крови, указывает на возможность нерегулируемой секреции гормона. Базальная уровень ГР в некоторых случаях (но не всегда) может быть доста­точно высоким для того, чтобы подтвердить диагноз. Если в случаях подо­зрения на акромегалию или гигантизм прежде всего проделать тест на угне­тающий эффект глюкозы, это сократит время обследования пациента.

Подозрение на синдром Кушинга. Синдром Кушинга представляет собой серьезное патологическое состояние, поддающееся лечению. Важно исклю­чить или подтвердить диагноз, даже если клинические наблюдения дают основания лишь для предположений. Первоначальное тестирование может исключить диагноз, по может дать и ложный положительный результат.

А. Имеется ли у пациента синдром Кушинга?

Первоначальное тестирование можно провести, не госпитализируя боль­ного.

1. Проделайте тест на угнетающий эффект дексаметазона в течение ночи.

2. Определите содержание свободного кортизола в нескольких порциях мочи, каждая из которых была собрана за 24 ч. Если при проведении этих тестов получены результаты, не выходящие за пределы нормы, то возмож­ность наличия синдрома Кушинга у пациента представляется небольшой, При отклонении результатов какоголибо тестов от нормы или когда клинические данные поддерживают подозрение на синдром Кушнига, дальнейшее тестирование следует проводить в стационаре.

3. Исследуйте суточный ритм изменений содержания кортизола, анали­зируя плазму крови, взятую в 9 ч и 23 ч. Затем повторите тест на угнетаю­щий эффект дексаметазона в течение ночи.

Если все полученные результаты находятся в пределах нормы, продол. жайте обследование пациента в амбулаторных условиях. Проявления спндро ма Кушинга могут иметь перемежающийся характер, и, возможно, потребу­ется повторение тестирования. Если какой-либо из результатов тестирова­ния отклоняется от нормы, исключите такие факторы как стресс, алкоголизм или депрессивные состояния. При подтверждении диагноза синдрома Ку­шинга сразу же приступайте к проведению следующего этапа обследования.

Б. Какова причина синдрома Кушнига?

1. Очень высокое содержание кортизола в крови свидетельствует о на­личии карциномы коры надпочечника (особенно, если у пациента имеются признаки вирилизма) или об эктопическом продуцировании АКТГ. Проведи­те клиническое обследование, а также исследование при помощи других ме тодов, обращая особое внимание на возможное наличие карциномы падпо чечников или бронхов. Резко выраженный гипокалиемический алкалоз ука­зывает на возможность эктопического продуцирования АКТГ.

2. Весьма желательно определить содержание АКТГ в плазме, даже еслв для этого потребуется послать исследуемый материал в специализированный центр.

3. Проделайте тест с высокой дозой дексаметааона. Если обнаружен эф­фект угнетения, то это свидетельствует либо о синдроме Кушинга, обуслов­ленном дисфункцией гипофиза, либо о существенном значении психогенного фактора. Дифференциальная диагностика может быть весьма затруднитель­ной и зависит от тщательности обследования в клинике и последующего ле­чения. Если эффект угнетения не обнаружен, то это свидетельствует либо о наличии опухоли коры надпочечника (низкое содержание АКТГ),' либо об эктопической продукции АКТГ (очень высокое содержание АКТГ).

4. При наличии признаков вирилизации определите в плазме крови со­держание апдрогенов, особсппо ДГЭАсульфата.

Интерпретация результатов этих тестов представлена в обобщенной фор­ме в табл. 13.

Подозрение на гипофункцию надпочечников

А. Подозрение на обострение болезни Аддисона

1. Прежде всего возьмите кровь с тем, чтобы немедленно определить. содержание электролитов, а затем— кортизола.

2. Немедленно приступайте к лечению стероидами. Не ожидайте полу­чения результатов лабораторных исследований.

3. Гипонатриемия, гиперкалиемия и уремия, хотя и могут иметь место при обострении болезни Аддисона, встречаются также при многих сходных по клинической картине острых патологических состояниях. Проводите адек­ватную терапию (см. гл. II п III).

4. Содержание кортизола в плазме можно определить позже. Еслп со­держание кортизола резко повышено, это исключает аддисонов кризис. Ес­ли оно резко снижено или его вообще не удается измерить (и еслп нет ос­нований думать о дефиците КСГ), то это подтверждает диагноз обострения болезни Аддисопа.

5. Содержание кортизола в плазме крови, которое было бы в пределах нормы при обычных условиях, может оказаться неадекватно низким в со­стоянии стресса. Проведите краткий тест с тетракозактршюм.

Б.Подозрение на хроническую гипофункцию над­почечников

1. Определите содержание кортизола в плазме крови. Повышенное со­держание кортизола в любое время суток исключает диагноз болезни Аддисо­на.

2. Если данные о содержании кортизола в плазме крови нс пред­ставляются однозначными, проведите краткий тест с тетракозактрппом. По­лучение результатов, находящихся в пределах нормы, позволяет исключить болезнь Аддисона и делает маловероятным предположение о длительной вторичной недостаточности коры надпочечников (поскольку длительная не­достаточность АКТГ приводит к обратимой утрате чувствительности надпо­чечников к воздействию тройных стимулов).

3. Если при кратком тесте с тетракозактрином не были получены одно­значные результаты, то, прежде чем переходить к проведению последующих тестов, возьмите кровь и отправьте ее в лабораторию, чтобы в дальнейшем можно было определить содержание АКТГ, если это потребуется (см. ниже).

4. Госпитализируйте больного и проведите 5часовой тест с тетракозак­трином. Результаты, соответствующие норме, исключают первичную гипо­функцию надпочечников; в тех случаях, когда при кратком тесте с тетрако­зактрином получен слабый ответ, не достигавший нижней границы нормы, результат 5часового теста с тетракозактрином, соответствующий норме, ука­зывает на возможность вторичной гипофункции надпочечника.

5. Если все же остаются сомнения, проделайте 3дневный тест с тетрако­зактрином. Нарушенный в одинаковой степени ответ иа краткий, 5часовой и 3дневный тесты с тетракозактрином подтверждает наличие первичной гипофункппи надпочечника.

6. Повышенный ответ на краткий, 5часовой и 3дневный тесты с тетра­козактрином указывает на постепенную нормализацию функций надпочечни­ка после длительного отсутствия АКТГ и свидетельствует о гипофункции ги­поталамуса пли гппофпза. Проделайте комбинированный тест на функции гипофиза.

7. Если остаются какиелибо сомнения (и при наличии возможностей), определите содержание АКТГ в плазме крови, полученной ранее. Если со­держание кортизола снижено или соответствует нижней границе нормы, вы­сокое содержание АКТГ подтверждает наличие первичной гипофункции над­почечников; низкое содержание АКТГ указывает иа возможность вторичной гипофункции надпочечников и на желательность проведения комбинирован­ного теста на функции гипофиза.

8. Больные, подвергаемые лечению стероидами при подозрении на гипофункцию надпочечников

Нередко пациентов начинают лечить до того, как гипофункция надпо­чечников доказана. Перед началом обследования таких пациентов необхо­димо прекратить лечение любыми стероидами, такими как кортизон или гидрокортизон (кортизол), которые могут влиять на результаты тестирования. Еслп существует какаялибо опасность провоцирования адреналового крпза, тесты на стимуляцию можно проводить в период приема дексаметазона. Это соединение обладает биологической активностью, но не влияет на результа­ты определений содержания кортизола в плазме крови. Посоветуйтесь с со­трудниками лаборатории; выясните, какие аналоги стероидных соединений влияют на результаты выполняемых лабораторией анализов.

Аменорея. Следует провести полное клиническое обследование и тща­тельно собрать анамнез, чтобы решить, является ли аменорея первичной или вторичной. Аменорея может сопровождать любое тяжелое заболевание.

Целью лабораторных исследований является обнаружение сниженной внутренней секреции половых желез и дифференцирование причин, обуслов­ленных дисфункциями либо гипофиза, либо яичников. Прежде чем предпри­нимать такое исследование, следует проделать тест на беременность.

Если результат этого теста отрицательный, переходите к следующим этапам исследования.

1. В плазме крови определите содержание ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Если нет возможности определения эстрадиола, следует взять вагинальный мазон для оценки эффектов эстрогенов.

2. Определите содержание пролактина в плазме крови. Если содержание гонадотропинов (особенно ФСГ) повышено, тогда как содержание эстрогенов снижено, это указывает на недостаточность яичников, В случаях первичной аменореи показаны исследования хромосом.

Низкое содержание эстрогенов при сниженном (или соответствующем нижней границе нормы) содержании гонадотропинов указывает на возмож­ность дисфункций гипоталамуса или гипофиза. Это предположение подтвер­ждается обнаружением высокого содержания пролактина. Для дальнейшей проверки указанного предположения рекомендуются следующие исследова­ния.

Таблица 14. Результаты исследований плазмы крови

3. Проделайте тест с ГРГ. Если обнаружен соответствующий норме гонадотропный ответ на ГРГ, то, очевидно, поражен гипоталамус, что может привести только к нарушению секреции гонадотропинрилизинг гормона. Если же обнаружен пониженный по сравнению с нормой ответ на ГРГ, по-видимому, поражен гипофиз.

4. Приступайте к проведению комбинированного теста на стимуляцию гипофиза.

Возможность других эндокринных расстройств, таких как тиреотоксикоа и синдром Кушпнга, также следует рассмотреть и, если необходимо, исклю­чить при помощи соответствующих тестов. В случаях гирсутизма или вири­лизма проводят исследования, указанные ниже.

Гпрсутизм и вирилизм. Целью исследований, проводимых после полного клинического обследования, является обнаружение причины существенного повышения содержания андрогенов в плазме и установление источника по­ступления гормонов (яичники или кора надпочечников).

В плазме крови определите содержание следующих соединений: 1. Тестостерона; 2. ДГЭА или ДГЭАС; 3. 17ОНпрогестерона, если имеется по­дозрение на врожденную гиперплазию надпочечников; 4. Гонадотропинов.

Если имеются доказательства наличия других эндокринных заболеваний, таких как синдром Кушинга, проведите соответствующие исследования.

Обсуждение диагноза первичного альдостеронизма (синдром Конна).

ПРАВИЛА ТЕСТИРОВАНИЯ ФУНКЦИЙ СИСТЕМЫ ГИПОФИЗ — НАДПОЧЕЧНИК — ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Прежде чем приступать к тестированию, обязательно установите контакт с сотрудниками лаборатории как для того, чтобы обеспечить максимальную эффективность и своевременность анализов, так и для ознакомления с осо­бенностями правил выполнения тестов.

Процедура повторного отбора проб. При выполнении многих динамиче­ских тестов на функции эндокринных желез необходимо в течение короткого промежутка времени отобрать несколько проб крови. Повторные венепунк­ции неприятны для пациента и нежелательны, поскольку они вносят эле­мент стресса, что может повлиять на результаты. С помощью постоянной иглы эти трудности можно преодолеть. Ниже описана соответствующая про­цедура:

1. Постоянную пглу (или канюню) с просветом достаточно большого диаметра вводят в одну из вен предплечья и закрепляют в нужном положе­нии при помощи полоски липкого пластыря.

2. Начинают медленное внутривенное вливание изотонического физиоло­гического раствора с тем, чтобы просвет иглы оставался открытым. Гепарин может влиять на результаты некоторых анализов.

3. Между моментами введения иглы и отбора пробы крови должно прой­ти по меньшей мере 30 мин. Это требуется для нормализации уровня гормо­нов, повышающегося в результате стресса.

4. Все пробы крови могут быть отобраны через постоянную иглу. Для этого следует: а) отсоединить систему вливания физиологического раствора (или использовать 3ходовой кран между системой вливания и иглой); б) отобрать и вылить 1—2 мл смеси физиологического раствора с кровью; в) при помощи отдельного шприца отобрать нужный объем крови; г) вновь установить систему вливания физиологического раствора.

Если развиваются нежелательные явления, такие как резкая гипоглике­мия после введения инсулина, то, используя постоянную иглу, можно не­медленно сделать внутривенные вливания с лечебными целями.

Комбинированный тест на стимуляцию гипофиза

При помощи этого теста измеряют содержание в крови гормонов перед­ней доли гниофпза после стимуляции стрессом, ТРФ и ГРГ. В качестве по­казателя секреции ЛГЛТ ь плазме кроап обычно определяют содержание кортпзола. Таким образом достигается тестирование функций всей системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников.

После периода полного голодания пациента в течение ночи сделайте сле­дующее:

1. Введите постоянную внутривенную канюлю (см. выше).

2. Подождите по меньшей мере 30 мин, чтобы содержание гормонов вернулось к исходному уровню.

3. Возьмите пробы крови для измерения базального уровня гормонов.

4. Введите внутривенно растворимый инсулин (дозу см. ниже), а затем 200 мкг ТРФ и 100 мкг ГРГ.

5. Отберите пробы крови через 30, 45, 60, 90 и 120 мин после введения инсулина.

Предостережение. Этот тест потенциально опасен. Его следует проводить только под непосредственным медицинским контролем. Тест противопоказан больным с ишемической болезнью сердца или эпилепсией. Необходимо под­готовить глюкозу для немедленного внутривенного вливания в случае раз­вития тяжелой гипогликемии. Сразу после окончания теста пациенту нужно поесть.

Примечания

1. Во всех отобранных пробах крови определяют уровни глюкозы, кортизола, ГР, ЛГ, ФСГ, ТТР и пролактина. Пробы, предназначенные для опре­деления содержания гормонов, перед доставкой в лабораторию следует хра­нить при 4 °С.

2. Доза растворимого инсулина должна быть достаточной для того, чтобы уменьшить содержание глюкозы в плазме до величин, не превышающих 2,5 ммоль/л (45 мг/дл), и вызвать симптомы гипогликемии. Обычно такая доза составляет 0,15 Ед/кг массы тела. Если предполагают гипофункцию ги­пофиза или коры надпочечников, а также если ранее было обнаружено низ­кое содержание глюкозы в плазме крови, взятой натощак, дозу инсулина следует уменьшить до 0,1 или 0,05 Ед/кг. Наоборот, в случаях ослабления чувствительности к действию инсулина (синдром Кушинга, акромегалия или ожирение) могут потребоваться дозы 0,2 или 0,4 Ед/кг.

3. Если возникнет необходимость вводить глюкозу, продолжайте отби­рать пробы крови. Это означает, что стресс был адекватным.

Интерпретация. Ознакомьтесь с эталонными величинами, используемы­ми в лаборатории. Если методы исследований не идентичны, получаемые результаты не следует сравнивать с данными, предоставляемыми другими отделами.

Следует помнить, что при уменьшении содержания глюкозы в плазме крови до величин, не превышающих 2,5 ммоль/л (45 мг/дл), на фоне клини­ческих признаков гипогликемии уровни кортизола в плазме не должны на­растать более, чем на 200 нмоль/л (7 мкг/дл) и превышать 550 нмоль/л (20 мкг/дл), но содержание ГР должно быть более 20 мЕд/л.

Показатели ТТР должны увеличиваться по меньшей мере на 2 мЕд/л и превышать верхнюю границу нормы. Содержание пролактина и гонадотропина также должно существенно нарастать.

Первичную гипофункцию коры надпочечников как причину неадекват­ного повышения уровня кортизола в плазме крови необходимо исключить на основании данных теста со стимуляцией тетракозактрином. При синдроме Кушинга концентрации кортизола и ГР не увеличиваются.

Тест с гонадотропинрилизинг гормоном

Синтетический гонадотропинрилизинг гормон стимулирует процесс вы­свобождения гонадотропинов пз передней доли гипофиза в норме. Внутри­венно быстро вводят 100 мкг ГРГ. В плазме крови, отобранной до внутривенного влпвания, а также через 20 и 60 мин после него, определяют содержа­ние ЛГ п ФСГ. В литературе не описано какихлибо побочных явлений, разЕпвагогспхся в результате проведения этого теста.

У здоровых лиц содержание ЛГ в плазме крови нарастает по меньшей мере на 5 Ед/л. При недостаточности гипофиза такое увеличение концентра­ции ЛГ не происходит.

Тест с инсулиновым стрессом

Если требуется оценить только резервы АКТГ и/или ГР, то при прове­дении комбинированного теста на стимуляцию гипофиза можно исключить ТРФ п ГРГ.

Тест на акромегалию с угнетением глюкозой

В норме увеличение содержания глюкозы в плазме крови приводит к угнетению секреции ГР. Это явление не отмечают, если секреция ГР не кон­тролируется физиологическими регуляторными факторами, как у больных с акромегалией пли гигантизмом (чрезмерный рост).

После периода полного голодания пациента в течение ночи начинайте проведение теста, для этого:

1. Введите постоянную внутривенную капюлю.

2. Подождите по менее 30 мин.

3. Отберите пробы крови для измерения базального уровня концентра­ций глюкозы и ГР.

4. Дайте пациенту выпить 50 г глюкозы, растворенной в воде.

5. Через 30, 60, 90 п 120 мин после приема глюкозы отберите пробы кро­ви для измерения уровней глюкозы и ГР.

Интерпретация. У здоровых лиц повышенное содержание ГР в плазме крови понизится до величин, не превышающих 4 мЕд/л. Если этого не про­исходит, можно предполагать наличие акромегалии или гигантизма хотя такие же результаты могут быть получены при тяжелых заболеваниях пе­чени iiaii почек, у лиц, злоупотребляющих героином, или у пациентов, при­нимающих препарат леводопа.

Тестирование функций коры надпочечников путем стимуляции тетракозактрином

Тетракозактрип поступает в продажу под названием синактен или кортросин.

. Тест с проведением опрсдслеппя через 30 мин после стимуляции.

Пациент должен находиться в состоянии покоя:

а) берут кровь для измерения базальных концентраций кортизола (или 17ОКС);

б) внутримышечно пациенту вводят 200 мкг тетранозактрина, растворен­ного приблизительно в 1 мл стерильной воды или изотонического солевого раствора;

в) через 30 мин берут пробу крови для определения содержания кортизола.

В норме уровень кортизола в плазме крови увеличивается по меньшей мере на 200 нмоль/л (7 мкг/дл) до уровня не ниже 550 нмоль/л (20 мкг/дл).

2. Тест с 5часовой стимуляцией.

а) берут кровь для измерения базального уровня кортизола;

б) внутримышечно вводят 1 мг депо тетракозактрина;

в) Пробы крови берут через 1 ч и 5 ч после проведения пункта б). В норме содержание кортизола в плазме крови достигает величин от 600 до 1300 нмоль/г (22 и 46 мкг/дл) за 1 ч и от 1000 до 1800 нмоль/л (37 и 66 мкг/дл) за 5 ч. Получение таких данных позволяет исключить первичную (но не вторичную) гипофункцию коры надпочечников. Если при этом тесте обнаружен нарушенный ответ коры надпочечников, следует выяснить при­чину нарушения с помощью теста с длительной стимуляцией. 3. Тист с 3дпевной стимуляцией.

а) внутримышечно один раз в день вводят по 1 мг депо тетракозак1рина;.

б) определяют содержание кортизола в плазме крови, отбираемой через:

5 ч после каждой инъекции.

О первичной гипофункции коры надпочечников свидетельствует отсут­ствие усиленного ответа коры надпочечников через 3 дня после стимуляции. Если же при этом тесте обнаружен усиленный ответ коры надпочечников, то это указывает на вторичную атрофию надпочечников.

Если существует опасность возникновения адреналового криза после от­мены стероидов, можно назначить пациенту дексаметазон, который не ока­зывает существенного влияния на результаты определений содержания кор­тизола. Повторные инъекции депо тетракозактрина болезненны и могут (при наличии ответа со стороны коры надпочечников) привести к задержке в организме натрия и воды. Поэтому проведение этого теста противопокозано тем пациентам, для которых подобная задержка может быть опасной..

Тест с угнетением дексаметазоном при подозрении на синдром Кушинга