Вторая фаза (конъюгация)

Основные функции этой фазы те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности КСБ. Важные ферменты второй фазы относятся к классу трансфераз. Наиболее активны глутатионтрансферазы (ГТ), метаболизирующие тысячи КСБ. Основная реакция - конъюгация с восстановленным глутатионом (GSH). При этом ГТ ковалентно связывается с сильным электрофилом, в результате чего ГТ повреждается, но организм освобождается от опасного электрофила. При дальнейшем метаболизме глутатионовые конъюгаты переходят в меркаптуровые кислоты или меркаптаны. Кроме того, ГТ восстанавливают органические гидроперекиси в спирты и изомеризуют некоторые стероиды и простагландины.

В ЭПС уридиндифосфат (УДФ)– глюкуронилтрансферазыприсоединяют остаток глюкуроновой кислоты, а гиалоплазматические сульфотрансферазы – сульфат. Эти ферменты метаболизируют фенол, морфин, левомицетин, парацетамол, зидовудин (лекарство против СПИДа), пероральные контрацептивы и др.

Ацетилтрансферазы метаболизируют путём присоединения ацетила от ацетил-КоА к N-(сульфаниламиды), или к О- (некоторые канцерогены).

Мембранные и гиалоплазматические метилтрансферазы метилируют с участием SAMОН-, NH₂- и SH-группы и метаболизируют, например, пиридин, тиоурацил, кокаин.

Ко второй фазе относят и некоторые другие ферменты. Эпоксидгидроксилаза (эпоксидгидратаза) присоединяет воду к эпоксидам (бензола, бенз(а)пирена и др.), что превращает их в диолы (это второй путь обезвреживания эпоксидов).

Недостатки системы конъюгации:

Функционирование всех ферментов второй фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы. Именно поэтому эти ферменты чаще включаются после образования или освобождения функциональных групп ферментами первой фазы, то есть во второй фазе метаболизма КСБ. (Система не действует на бензол, ПАУ).

Однако трансферазы имеют важные достоинства:

• они есть во всех клетках, поэтому

• функционируют при любых путях поступления КСБ в организм;

• осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы. Так, они обезвреживают токсичные метаболиты ПАУ (канцерогены), хлороформа (фосген), парацетамола.

Все эти ферменты играют важную роль в эндогенном метаболизме. Например:

1. Система цитохрома Р-450 участвует в метаболизме холестерина с образованием желчных кислот и стероидных гормонов, в активации витамина Д и в перекисном окислении липидов (ПОЛ);

2. Глутатионтрансферазы – в обезвреживании продуктов ПОЛ и пероксидов ДНК и в метаболизме эйкозаноидов (простаноидов и лейкотриенов, например,

ЛТ А₄ЛТ С₄;

3. УДФ-глюкуронилтрансферазы – в обезвреживании свободного билирубина (переводе его в связанный), метаболизме желчных кислот, некоторых гликозаминогликанов и гликолипидов;

4. Ацетилтрансферазы – в метаболизме гексозаминов, нейраминовой кислоты, в синтезе ацетилхолина и мелатонина;

5. Метилтрансферазы – в синтезе креатина, холина, мелатонина, обмене катехоламинов, метилировании ДНК;

6. Эпоксидгидролазы – в переводе лейкотриена А₄ в В₄.

Метаболизм КСБ происходит в разных частях клетки (митохондрии, лизосомы), но наиболее активные системы находятся в ЭПС и гиалоплазме.