Системы тирозинкиназ и белка Ras

Тирозинкиназы (ТК) – это особые протеинкиназы (ПК), которые фосфорилируют в белках остатки тирозина. Другие ПК фосфорилируют остатки серина или треонина. Есть два вида ТКрецепторные и нерецепторные. Рецепторная ТК это трансмембранный белок, наружная внеклеточная часть которого выполняет функцию рецептора. Внутренняя часть этого белка выполняет функцию катализатора. Через эту СТС действуют инсулин, факторы роста клеток. Нерецепторная ТК – самостоятельный белок с каталитической активностью, сопряженный в мембране с другим белком – рецептором. Через эту СТС вызывают эффекты соматотропин, пролактин, лептин, цитокины, антигены.

В системе тирозинкиназ при образовании гормон-рецепторного комплекса имеются следующие механизмы передачи сигнала:

ТК – самостоятельный белок – фосфорилирует и активирует транскрипционный фактор (ТФ) и возникает эффект регуляции транскрипции.

Для обеих ТК выделено три механизма передачи сигнала внутрь клетки.

1. ТК фосфорилируют и активируют малый G-белок Ras, который запускает каскад своих ПК, они фосфорилируют ТФ и возникают эффекты.

2. ТК фосфорилируют и активируют фосфолипазу С, запуская пути передачи сигнала через ДАГ и ИФ_3.

3. ТК фосфорилируют и активируют ФИ(3)киназу, образуется ФИФ₃, который запускает каскад своих ПК.

Большинство гормонов и других внеклеточных сигналов регулируют матричные синтезы, деление и дифференцировку клеток, и другие процессы определяемые ядром. В ядро проникает небольшая группа гормонов (стероиды, йодтиронины и активные формы витаминов А и D). Комплекс гормона с рецептором это ТФ. Остальные гормоны регулируют ядерные процессы без проникновения не только в ядро, но даже в клетку. В этом случае в ядро передаются сигналы через вторые посредники и ПК. Например, после действия цАМФ на ПК А, в ядро проникают каталитические субъединицы ПК А. В ядре они фосфорилируют и активируют резидентные ТФ. В других случаях в ядро поступают фосфорилированные ПК цитозольные латентные ТФ. Любое воздействие на геном происходит при участии ТФ. Они связываются с гормонреактивными элементами ДНК и регулируют транскрипцию.

Недостаточность этих систем приводит к дефициту функциональных клеток (например, анемии), плохому заживлению ран и травм, снижению сопротивляемости инфекциям, иммунодефицитам, а их избыточность чревата иммунными и воспалительными заболеваниями, включая тяжелые хронические процессы (ревматоидный артрит, воспаление толстой кишки, гломерулонефрит, аллергическое воспаление). При агаммаглобулинемии происходит снижение иммунитета, т.к. пре-В-лимфоциты не переходят в зрелые В-лимфоциты. Причиной этого является отсутствие у ребенка гена ТК, регулирующей этот процесс. Конститутивно активная ТК, которая кодируется химерным геном, возникшим при слиянии хромосом 9 и 22, приводит к развитию хронической миелоидной лейкемии.

Известно, что при возникновении опухолей протоонкогены в силу ряда причин превращаются в онкогены, кодирующие онкобелки. Большая часть онкобелков относится к сигнал-трансдукторным системам. В 50% опухолей это ТК, в 30% – белок Ras. К онкобелкам относятся ФРК, их рецепторы, ТФ, особенно ранних генов и др.Биологическая терапия предлагается для онкобольных как альтернатива химио- и лучевой терапии. В первую очередь это сигнал-трансдукторная терапия (СТТ). Уже давно используются блокаторы рецепторов эстрогенов и андрогенов для лечения рака молочной железы, матки, предстательной железы. Для лечения раков ЖКТ, лейкозов применяют ингибиторы тирозинкиназ. Для лечения лейкозов назначают антисмысловые олигодезоксинуклеотиды (ОДН) против м-РНК тирозинкиназы. Ингибиторы белка Ras эффективны для лечения рака поджелудочной железы.

Такая же терапия находит применение при лечении других заболеваний с усиленной пролиферацией, – псориаз характеризуется повышением деления клеток кожи, при атеросклерозе увеличена пролиферация эндотелиальных клеток сосудов. Эти лекарства назначают при аутоиммунных болезнях (рассеянный склероз, миопатия). СТТ эффективнее по сравнению с традиционной, потому что существует каскадный механизм усиления сигнала. Концентрация гормонов пико- и наномолярная, она очень низка для эффекта. Усиление сигнала происходит на каждом этапе его передачи. Концентрация вторых посредников уже на порядки выше, а концентрация метаболитов ещё на несколько порядков выше. Общий коэффициент усиления в миллиард раз и более. Такой коэффициент впервые был установлен для активации фосфорилазы вторыми посредниками цАМФ и Са²⁺. В настоящее время показано, что каскадный механизм существует и в системах без вторых посредников, например, в тирозинкиназных. С учетом каскадного механизма усиления сигнала при СТТ эффективны меньшие дозы лекарств, будет меньше побочных эффектов.