Глава XXII биохимические эффекты новообразовании

Некоторые редкие синдромы связаны с клеточными новообразо­ваниями, которые обычно не считают эндокринными органами (по­скольку они не составляют анатомически оформленное единое), хотя в них в норме синтезируются гормоны. Многие злокачествен­ные новообразования неэндокрпнпых тканей могут вь1рабатывать гормоны, которые обычно в них не синтезируются. Синдромы обо­их указанных типов были объяснены Pearse и другими на основе представлений о так называемой системе ДЗПА (декарбоксилирование и захват предшественников аминов). Хотя предложенное объяснение, безусловно, не является единственно возможным, мы начнем с краткого изложения концепции ТТ.ЗПЛ.

ДИФФУЗНАЯ ЭНДОКРИННАЯ (ДЗПА| СИСТЕМА

Группа клеток, встречающихся в организме повсеместно, имеет общие цитологические характеристики. Pearse полагает, что эти клетки имеют общее происхождение из эмбрионального эктобласта. Большая часть таких клеток имеет отношение к обмену гор­монов или нейромедиаторов. Аббревиатура ДЗПА указывает на осуществление в этих клетках декарбоксилированпя и захиата предшественников аминов в процессах синтеза аминов. Опухоли, состоящие из ДЗПАклеток, называют ДЗПАомамп. Некоторые из этих клеток секретируют амины, обладающие физиологической активностью. Во многих клетках этого типа образование аминов, по-видимому, сопряжено с синтезом п секрецией пептпдных гормо­нов. Некоторые клетки в норме представляются несекреторнымп.

Многие клетки, вырабатывающие пептидные гормоны, состав­ляют эндокринные железы (гппофнз, паращитовндпые железы, кальцитонинобразующие клетки щитовидной железы). Другие ДЗПАклетки, секретирующие пентиды и амины, имеются в спе­циализированных нервных тканях (клетки гипоталамуса, секрети­рующие тронные гормоны и АДГ, клетки симпатической нервной системы, включая мозговой слой надпочечников, секретирующие адреналин и норадрепалин). В данной главе мы обсуждаем секретирующпе опухоли симпатической нервной системы — феохромоцптому и нейробластому.

В настоящее время описывают все новые секретпрующне гормо­ны опухоли, состоящие из ДЗПАклеток, находящихся в тканях неэктодермального происхождения. Многие опухолп этого тппа встречаются в желудочнокишечном тракте п в поджелудочной железе. В главе XI мы рассмотрели ннсулиномы. Поджелудочная железа содержит много других тпнов ДЗПАклеток. секретирующих пептидпые гормоны. Такие клетки встречаются и в пищева­рительном тракте. Карцинопдные опухоли, секретирующие ампны п их предшественники, развиваются преимущественно в кишечни­ке. В этой главе мы кратко рассмотрим некоторые из этих редких опухолей.

По-видимому, все ДЗПАклетки потенциально способны секретировать любой из ДЗПАгормонов. Обычным местом локализации клеток представляющихся несекреторными, является бронхиаль­ное дерево. Бронхиальные карциномы — это наиболее широко рас­пространенные опухоли, по-видимому, происходящие из неэндо­кринной ткани. Такие опухоли иногда могут вырабатывать гормо­ны и другие пептиды, чуждые в норме для данной ткани. Некото­рые из этих спндромов могут быть обусловлены злокачественными новообразованиями, состоящими не из клеток тканихозяина, а из находящихся в этой ткани ДЗПАклеток. Это объяснение, однако, не является единственно возможным. Вторая часть данной главы посвящена краткому обсуждению этих интересных и нередко встречающихся синдромов.

ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ КАТЕХОЛАМИНЫ

Мозговой слой надпочечников и симпатические ганглии состо­ят из симпатической нервной ткани, происходящей из эмбриональ­ных нервных элементов и содержащей клетки двух типов — хромаффинные и нервные. Биологически активные катехоламины могут синтезироваться в клетках обоих указанных типов. Адреналин (эпинефрин) почти исключительно синтезируется в мозговом слое надпочечников, тогда как норадреналип (норэпинефрин) преиму­щественно образуется в симпатических нервных окончаниях.

Обмен катехоламинов. Амины адреналин и норадреналин обра­зуются пз тпрозина (предшественник аминов) через диоксифенилаланин (ДОФА) и диоксифенилэтиламип (дофамин). К числу катехоламинов (содержащих две гидроксильные группы фенольных аминов) относятся ДОФА, дофамин, адреналин и норадрена­лин. Адреналин и норадреналин метаболизируются до неактивной 4оксиЗметокснминдальной кислоты (ОММК; ванилилминдальная кислота, ВМК). Пути метаболизма обоих аминов, включающие в качестве промежуточных продуктов соответственно метадреналин и норметадреналин, сходны (рис. 50). В моче можно опреде­лять содержание адреналина, норадреналина, метадреналинов и их конъюгатов, а также ОММК.

Действие катехоламинов. Адреналин и норадреналин действуют на сердечнососудистую систему. Норадреналин оказывает общее сосудосуживающее действие п, следовательно, вызывает повыше­ние давления крови, а также побледнение кожных покровов, тогда как адреналпп может вызывать расширение кровеносных сосудов мышц, оказывая варьирующие воздействия на давление крови.

Адреналпн повышает скорость гликогенолиза, что (в сочетании с его другими антиинсулиновымп воздействиями) может привести к гипергликемнп.

Секреция катехоламинов новообразованиями. Синтез катехола­минов возможен в опухолях симпатической нервной системы (как адреналовых, так и экстраадреналовых).

Такие опухоли могут быть двух основных типов: 1) хромаффинной ткани—феохромопитомы (примерно 90% мозгового слоя надпочечников, 10% экст­раадреналовых) ; 2) нервных клеток — нейробластомы (примерно 40% мозгового слоя надпочечников, 60% —экстраадреналовых).

Хотя опухоли обоих указанных типов секретируют катехоламины, их распространенность среди лиц разного возраста и клиниче­ское течение совершенно различны.

Феохромоцитома встречается преимущественно среда взрослых и обычно бывает доброкачественной. К симптомам и признакам, которые можно связать с секрецией избытка катехоламинов, относятся пароксизмальная гипертензия, сопровождаю­щаяся беспокойством, потливостью, пульсирующей головной болью и либо побледнением лица, либо приливом крови к лицу во время приступа. Такой приступ может, кроме того, сопровождаться гипергликемией и глюкозурией. В некоторых случаях повышение давления крови может быть стойким. Такая опухоль встречается лишь примерно в 0,5% случаев гипертонии, но при наличии у взрослого молодого человека высокого давления крови, которое не удается связать с очевидными причинами, следует попытаться об­наружить феохромоцитому, поскольку в этом случае возможно оперативное лечение. В табл. 35 мы перечисляем некоторые отно­сительно редкие причины гипертензии, которые следует исклю­чить, прежде чем диагностировать у больного эссенциальную гипертензию, при этом результаты биохимических исследований полезны для дифференциальной диагностики.

Нейробластома представляет собой очень злокачествен­ную опухоль симпатической нервной системы, встречающуюся у детей. В этих случаях секреция катехоламинов такая же (или бо­лее высокая), как и при феохромоцитоме, но описанный выше кли­нический синдром наблюдают редко (что не поддается объясне­нию) . Возможно, при нейробластоме гормоны попадают в кровоток в неактивной форме. Некоторые из указанных опухолей секрети­руют избыток дофамина.

Диагностика опухолей, секретирующих катехоламины. Поскольку ОММК (ВМК) — главный конечный продукт обмена катехоламинов, биохимическая диагностика этих опухолей обычно возможна путем измерения экскреции ОММК с суточной мочой. Диагностическое значение имеет обнаружение величин экскреции ВМК, превосходящих верхнюю границу нормы более чем в 2 раза.

Таблица 35. Некоторые биохимические причины гппертензип

В случаях эссенциальной гипертепзии может отмечаться неболь­шое увеличение экскреции ВМК.

В редких случаях она может быть в пределах нормы, тогда как экскреция метадреналина или общая катехоламинов повышены. В некоторых лабораториях могут быть измерены уровни катехол­аминов в плазме крови. Определять экскрецию метадреналина или общую катехоламинов целесообразно в тех случаях, когда имеются веские клинические доводы в пользу феохромоцитомы, при нор­мальной экскреции ВМК.

Если гипертензия носит пароксизмальный характер, мочу сле­дует собирать во время приступов и непосредственно после них. Не исключено, что только в это время окажется возможным обна­ружение повышенной экскреции катохоламинов и их метаболитов.

КаРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ

Метаболизм серотонина в норме. Ткани, имеющие источником происхождения эмбриональную кишечную трубку, в норме содер­жат небольшое количество ДЗПАаргентаффинных клеток (т. е. клеток, обладающих свойством восстанавливать соли серебра и, следовательно окрашиваться ими). Как правило, эти клетки нахо­дятся в подвздошной кишке и аппендиксе, но некоторое их коли-

честно обнаруживают в поджелудочной железе, желудке и прямой кишке. В этих кледках происходит синтез биологически активного амина серотонина из его предшественника триптофапа, причем промежуточным продуктом является 5окситриптофан (ОТФ). Ипактнвацпя ссротопипа происходит путем дезаминиривания п окисления при участии моноаминоксидаз до 5оксииндоуксусной кислоты (ОИУК) (рис. 51). Моноаминоксидазы, а также декарбоксилаза ароматических аминокислот имеются как в аргентаффинных, так и в клетках других тканей. В норме ОИУК — основной экскретируемый с мочой конечный продукт реакций метаболизма, протекающих в аргентаффипных клетках.

Эти клетки могут также секретировать пептид (субстан­цию Р), избыток которого вызывает приливы крови к лицу, тахи­кардию, стимуляцию перистальтики кишечника и понижение дав­ления крови.

Причины карциноидного синдрома. Опухоли, состоящие из аргентаффинных клеток, могут быть доброкачественными или зло­качественными. Как правило, они локализованы в подвздошной кишке или аппендиксе. Новообразования аппендикса редко метастазируют и гистохимически могут отличаться от других аргентаффпнных опухолей тонкого кишечника. Более редко подобные опухоли имеют бронхиальное, панкреатическое или желудочное происхождение; какаялибо иная локализация крайне редка.

При карциноидном синдроме в кровотоке обычно имеется из­быток серотонина. В случаях опухолей подвздошной кишки и ап­пендикса клинический синдром отсутствует, если нет метастазирования (обычно в печень), но первичные опухоли другого проис­хождения вызывают появление симптомов. Предполагают, что продукты, секретируемые интестинальными неоплазмами, инактпвпруются (по крайней мере частично) в печени, тогда как при другой локализации опухоли эти продукты поступают в активной форме в общий кровоток.

Клиническая картина карциноидного синдрома. Клинический синдром включает приливы крови к лицу, диарею, бронхоспазм. Возможно фиброзное поражение (обычно правостороннее) сердца. При бронхиальном карциноиде такое поражение сердца отсутству­ет. Диарея бывает настолько тяжелой, что приводит к развитию синдрома нарушения всасывания. Не исключено, что эти признаки и симптомы обусловлены в большей степени действием не серотоннна, а субстанции Р. Предполагают, что особенно при опухолях, секретирующих главным образом ОТФ, приливы крови к лицу вы­зываются действием гистамина. В редких случаях возможно раз­витие пеллагроподобного синдрома в связи с использованием триптофана для синтеза серотонина, а не никотинамида (см. рис. 51).

Диагностика карциноидного синдрома. При карциноидном синдроме экскреция ОИУК с мочой обычно резко повышена. Диаг­ностическое значение имеют данные об экскреции более 130 мкмоль (25 мг) за сутки, если пз диеты за 24 ч до начала сбо­ра мочи были исключены грецкие оррхтт п бапаньт.

В очень редких случаях (обычно при опухолях бронхов или желудка) имеется недостаточность декарбоксилазы ароматических аминокислот в клетках. При этом увеличена секреция ОТФ, тогда как отчетливое повышение концентрации ОИУК в моче может от­сутствовать. Если есть убедительные клинические доводы в поль­зу диагноза карциноидного синдрома, но экскреция ОИУК с мочой в пределах нормы, может быть полезным определение общей экскреции 5оксииндолов (к числу которых относятся ОТФ, серотонин и ОИУК). В практической работе такая необходимость мо­жет возникать очень редко.

ОПУХОЛИ ЭНТЕРОПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ПЕПТИДЫ

Эти опухоли встречаются редко. Обычно они возникают в островках поджелудочной железы. В данной главе этот вопрос из­ложен кратко.

Гастриномы могут привести к развитию синдрома Золлингера — Эллпсона. Клетки G, обычно в островках поджелудочной железы (как правило, в ткани повообразованпй). вырабатывают большие количества гастрина. Приблизительно fi0% таких опухо­лей злокачественные, среди остальных 40% множественными яв­ляются ²/з п только '/з (13% от общего числа) составляют изоли­рованные, операбельные аденомы. В более редких случаях данный синдром обусловлен гиперплазией Gклеток в антральной части желудка. Секреция кислоты в желудке при этом очень высока;

последующее образование язв желудка н прокспмальных отделов топкого кишечника может вызвать тяжелую диарею; нпзкпй рН, угнетая липазную активность, может способствовать развитию стеатореп. Одновременно в других эндокринных железах, таких как паращитовидные. гипофиз, щитовидная железа и надпочечни­ки (множественная эндокринная аденопатня). могут быть обна­ружены сопутствующие, доброкачественные аденомы, в которых редко встречаются функционально активные клетки.

При синдроме Золлпнгера — Эллисона содержание гастрина в плазме крови натощак в 5—30 раз превышает верхнюю границу нормы. Опо может быть высоким при многих других патологиче­ских состоянпях. Диагностическое значение имеет определение очень низкого рН желудочного сока при одновременном очень вы­соком содержании гастрниа в плазме крови, что свидетельствует об автономной (не регулируемой, как это имеет место в норме, по принципу обратной связи) секреции гормона. В норме повышение кислотности желудочного сока угнетает секрецию гастрина.

Глюкагономы обычно развиваются из синтезирующих глюкагон Аклеток островков поджелудочной железы. Основным симптомом является буллезная сыпь, называемая некролитической мигрирую­щей эритемой. Этот симптом часто сопровождается нарушениями психики, тромбоэмболией, глосситом, уменьшением массы тела, нарушением толерантности к глюкозе, анемией и повышением скоростп оседаппя эритроцитов. Взаимосвязь между сыпью и высоким содержанием глюкагона не выяснена. Диагностика основана на обнаружении в плазме крови очень высокой концентрации глюка­гона. (Этот анализ выполняют в специализированных центрах.) Удаление опухоли устраняет синдром. Хотя сообщения о глюкагономах редки, предполагают, что чястт, случаев hr диагностируется, поскольку клиническая картина довольно неспецифична.

ВИПомы представляют собой опухоли, состоящие обычно из клеток островков поджелудочной железы и вырабатывающие боль­шие количества вазоактивного интестинального пептида (ВИП)гормона, стимулирующего перистальтику кишечника. Эти крайне редко встречающиеся опухоли сопровождаются очень тя­желой диареей с обильными, водянистыми испражнениями. Такой синдром называют синдромом Вернера — Моррисона, или синдро­мом ВДГА (водянистая диарея, гипокалиемия и ахлоргидрия). 1]о установлено, во всех ли случаях синдром Вернера — Моррисона обусловлен ВИПомами.

МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЭНДОКРИННЫЕ АДЕНОПАТИй (МЭП)

При редко встречающихся синдромах МЭП (плюригландулярных синдромах) две или более эндокринные железы секретируют, обычно из аденом, неадекватные количества гормонов. Различают две основные группы таких синдромов.

При МЭП I могут быть вовлечены (две или более) следующие эндокринные ткани (в порядке уменьшения частоты заболеваний): паращитовидные железы (гиперплазия или аденома), клетки островков поджелудочной железы (гастриномы, инсулиномы), пе­редняя доля гипофиза, кора надпочечников, щитовидная железа.

МЭП II включает: медуллярную карциному щитовидной желе­зы, феохромоцитому, аденому или карциному паращитовидных желез.

Другие сочетания очень редки. Причина образования этих групп неясна, но может быть связана с закономерностями развития системы ДЗПА.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОПУХОЛЕЙ НЕЭНДОКРИННЫХ ТКАНЕЙ

Чтобы лучше понять этот раздел, мы рекомендуем предвари­тельно ознакомиться с главами, посвященными обсуждаемым гор­монам.

Эктопической называют секрецию гормона тканью, которая в норме эту функцию не выполняет. Неадекватная секреция может быть или не быть эктопической (см. АДГ), но эктопическая секре­ция всегда неадекватна, поскольку она не находится под нормаль­ным контролем по принципу обратной связи.

Многие опухоли неэндокринных тканей могут секретировать вещества, обладающие гормональной активностью, которая весьма сходна и часто идентична таковой природного гормона. Было пока­зано, что некоторые опухоли этого типа секретируют два (илп бо­лее) гормона.

Механизм эктопического синтеза гормонов

Хотя было выдвинуто много теорий, механизм эктопического гормонообразовапия все еще неясен. Подобно авторам работы, ссылка на которую приведена в конце этой главы, мы считаем тео­рию, рассматриваемую ниже, наиболее обоснованной.

Определяя синтез РНК, ДНК кодирует биосинтез пептпдов и белков; последовательность азотистых оснований в молекуле ДНК определяет структуру синтезируемого пептида. Все клетки нашего организма ведут свое происхождение от одной оплодотворенной яйцеклетки. Набор ДНК, имеющийся в этой клетке, определяется сочетанием ДНК пеоплодотворенной яйцеклетки и сперматозоида. В ходе последующих повторных циклов клеточного деления ДНК подвергается репликации таким образом, что каждая дочерняя клетка имеет набор генов, идентичный таковому оплодотворенной яйцеклетки. Если бы в процессе дифференциации тканей не про­исходило мутаций (а имеющиеся доказательства подтверждали это), каждая клетка организма потенциально могла бы вырабаты­вать любой пептид, синтез которого закодирован в оплодотворен­ной яйцеклетке.

Полагают, что во время функциональной дифференциации клетки (которая, естественно, происходит одновременно с измене­ниями гистолической структуры) отдельные фрагменты молекулы ДНК последовательно претерпевают репрессию (прекращение функционирования) и дерепрессию. Так, например, на ранних эта­пах образования бластулы синтез РНК не происходит, преоблада­ет репликапия ДНК, тогда как на других этапах осуществляется биосинтез различных белков. В окончательно дифференцированной клетке значительная часть генетической информации, по-видимому, репрессирована; синтезируются только пептиды, необходимые для метаболизма клетки, а также имеющие отношение к осуществ­лению специализированной функции органа. Если клетка претер­певает перерождение, характерное для новообразований, то изме­ненной гистологической структуре соответствуют изменения био­химических функций. По-видимому, эти изменения определяются таковыми характера репрессии молекулы ДНК. На основе этих представлений легко понять, каким образом клетка могла бы вновь осуществить синтез пептида или белка, которые после достижения ею окончательной дифференциации для пее уже чужды.

Если такое объяснение правильно, эктопически синтезирован­ный гормон должен быть химически идентичен таковому, синтези­руемому эндокринной тканью в норме. Вещества, обладающие гор­мональной активностью, были экстрагированы из опухолевой тка­ни. Во многих случаях была полностью выяснена химическая структура таких веществ. Доказательства, основанные на данных о биологической активности, химических, физических, иммунологичоскнх свойствах, также свидетельствуют об идентичности мно­гих веществ такого рода и природных гормонов. На основе изло­женной выше те&рии были описаны опухоли, секретирующие два или более пептидных гормона.

Другое возможное объяснение заключается в том, что некото­рые из указанных синдромов обусловлены злокачественным пере­рождением ДЗПАклеток, имеющихся в соответствующей ткани в норме. Если число таких клеток соответствует норме, они могут секретировать незначительные количества гормона, но, когда эти клетки размножаются, концентрации гормонов нарастают, дости­гая величин, достаточных для индуцирования клинических симпто­мов. С другой стороны, дерепрессия молекул ДНК клеток ДЗПА, которые в норме не секретируют гормоны, может .приводить к по­явлению гормонообразования.

По нашему мнению, дерепрессия не ДЗПАклеток, а клеток тканей является наиболее правдоподобным объяснением этих ин­тересных синдромов. Такая дерепрессия, однако, не может быть неспецифической, поскольку некоторые гормоны секретируются опухолями определенного типа значительно чаще, чем другими опухолями. Это обстоятельство может быть связано с различием биохимических основ данного явления в разных частях организма.

Следует помнить, что ни одну из теорий еще нельзя считать доказанной.

Гормональные синдромы

В соответствующих главах многие из этих синдромов уже обсуждались. Следующие синдромы могут быть обусловлены сек­рецией гормонов новообразованиями: гиперкальциемия (гормон паращптовидных желез или родственные ему вещества), гипонатриемпя (антидиуретический гормон), гипокалиемия (адренокортикотропный гормон), полицитемия (эритропоэтин), гипогликемия (инсулиноподобное вещество), гинекомастия (гонадотропин), гипертиреоз (тиротропньш гормон), карциноидный синдром (серотоциниОТФ).

Следует отметить, что все гормоны, упомянутые выше, являют­ся пептидами, кроме серотонина и ОТФ; синдром, обусловленный последними, может быть следствием избытка одного фермента (см ниже). '

Нормальная регуляция по принципу обратной связи никогда не распространяется на гормоны, синтезируемые эктопически. Сле­довательно, секреция гормона продолжается в условиях, когда она должна отсутствовать; поэтому она неадекватная.

Хотя доказать, что гормоны секретируются именно опухолевы­ми клетками, может быть, трудно, во многих случаях достаточно обоснованные предположения позволяют клиницистам уверенно диагностировать соответствующий синдром.

Гиперкальциемия, обусловленная секрецией паратгормона (ПГ или родственных соединении) (псевдогиперпаратиреоз). Типы опухоли и частота. При большинстве типов злокачественных ново­образований гпперкальциемпя и гппофосфатемпя встречаются очень часто. Паратгормон (ПГ) или очень близкий к нему по строению пептид был экстрагирован из тканей самых различных опухолей. В некоторых случаях удалось показать, что содержание этих пептидов в кровотоке неадекватно повышено.

Биохимический синдром. Как отмечено в гл. XT, чеадекпятная секреция ПГ (как эктопическая, так и из паращитовидных желез) сопровождается повышением концентрации кальция, а также, если отсутствует клубочковая недостаточность, снижением уровня фос­фатов в плазме крови. Если есть оба эти явления и особенно если нет четких доказательств наличия метастазов в костях, гипер­кальциемия, по-видимому, обусловлена эктопической секреци­ей ПГ.

При некоторых злокачественных новообразованиях гиперкальппемию рассматривают как следствие лизиса костной ткани в ре­зультате развития метастазов с высвобождением кальция и фосфа­тов в кровоток. Секреция некоторыми опухолями простагландина Ег также может быть причиной гиперкальциемии. Как мы уже отмечали, на основании данных о концентрации фосфатов в плазме мы считаем, что большинство (если не все) подобных случаев обусловлено эктопической секрецией либо ПГ, либо вещества, ока­зывающего почти идентичное эффекту ПГ действие на содержание кальция и фосфатов в плазме крови. Тот факт, что обычно не уда­ется показать наличие в плазме неадекватно высокой концентра­ции иммунореактивного ПГ, не может однозначно исключать при­сутствие биологически активных форм этого гормона. Врач должен без всяких предварительных заключений обследовать своих паци­ентов, обращая особое внимание на соотношение концентраций фосфатов и мочевины в плазме крови.

Высокие дозы кортикостероидов часто могут подавлять гпперкальциемию при злокачественных новообразованиях, но не при первичном гиперпаратиреозе.

Учитывая успехи в лечении злокачественных новообразований, важно держать под контролем потенциально смертельную гпперкальциемию у больных, которым следует регулярно определять концентрацию кальция в плазме крови.

Гиперкальциемпя часто сопровождается гипокалиемпей, нали­чие которой всегда следует пытаться установить. Положительный результат не всегда (и даже не часто) свидетельствует об одновре­менном синтезе АКТГ.

Гипонатриемия, обусловленная неадекватной секрецией анти­диуретического гормона (АДГ). Типы опухоли и частота. Обычно эктопический синтез АДГ встречается при относительно редкой (сопровождающейся появлением клеток, имеющих форму овсяно­го зерна) карциноме бронхов, однако этот синдром описан при са­мых различных опухолях. У тяжелых больных умеренная гипонатриемия может быть не принята во внимание, так как она часто встречается при таких состояниях. По нашим наблюдениям, если проявить настойчивость в исследованиях, то этот синдром будет обнаружен у многих больных.

Неадекватная секреция АДГ возможна при разнообразных, не связанных со злокачественными опухолями, синдромах (в частно­сти, при гипотиреозе), но во многих таких случаях гормон, как по­лагают, секретируется в гипоталамогипофизарной (задняя доля) области и не является, таким образом, по своему происхождению эктопическим. Не исключено, что это положение справедливо так­же и для неадекватной секреции АДГ при небронхиальных очухолях.

Биохимический и клинический синдром. АДГ вызывает задерж­ку воды в организме, что без задержки натрия способствует разви­тию гипонатриемии и, следовательно, понижению осмоляльности плазмы крови. В норме посредством механизма обратной связи это приводит к прекращению синтеза АДГ. Если требуется коррекция низкой осмоляльности плазмы крови, то осмоляльность мочи должна быть еще ниже, чтобы экскретировался избыток воды, в чем и заключается адекватный ответ организма. Если, однако, син­тез АДГ не контролируется осмотически по принципу обратной связи, то задержка воды в организме продолжается, несмотря на низкую осмоляльность плазмы крови, и выводимая моча становит­ся относительно концентрированной.

Таким образом, для оценки неадекватности секреции АДГ важное диагностическое значение имеют низкая осмоляль­ность плазмы крови и относительно высокая осмоляльность мочи (отмечаемая, несмотря на низкую осмоляльность плазмы крови).

Следует отметить важность обоих результатов. Так, например, осмоляльность плазмы крови низкая, если внутривенно вводят жидкость с низкой концентрацией натрия, но моча при этом раз­бавлена. При истощении резервов воды в организме осмоляльность и мочи, и плазмы крови высокая.

Продолжающееся увеличение объема плазмы крови приводит к уменьшению секреции альдостерона; при этом концентрация натрия в моче относительно высока (отметим, что осмоляльность плазмы крови почти исключительно определяется солями, а осмо­ляльность мочи зависит преимущественно от концентрации моче­вины) .

Задержка жидкости в организме благодаря функциониро­ванию почечных канальцев приводит к разбавлению других ком­понентов плазмы крови и повышению СКФ; у этих больных отме­чают тенденцию к понижению концентрации мочевины в плазме крови.

Обычно понижение концентрации натрия в плазме происходит постепенно, благодаря чему имеется время для установления рав­новесия между клетками и внеклеточной жидкостью, и клиниче­ские симптомы, следовательно, незначительны.

Для установления предварительного диагноза достаточно сле­дующей информации: 1) гидратация организма больного и давле­ние крови в пределах нормы, общее состояние в целом удовлетво­рительное, хотя концентрация натрия в плазме крови низкая;

2) концентрация мочевины в плазме крови в пределах нормы или понижена (из-за высокой СКФ); 3) в моче относительно высокие концентрации мочевины (от которой в основном зависит осмоляль­ность мочи) и натрия (вследствие увеличения объема).

Лечение. Большинство случаев относительно бессимптомно, и ограничение жидкости, поступающей в организм, представляет собой адекватную терапию. Однако, если понижение концентрации натрия произошло быстро и есть симптомы отека мозга, может воз­никнуть необходимость в более активной терапии.

Инфузия небольшого объема гиперосмолярной жидкости непо­средственно повышает осмоляльность плазмы крови. Если при атом стимулировать диурез, то удается преодолеть тенденцию к дальнейшему увеличению объема внеклеточной жидкости. Эти принципы положены в основу следующих двух методов: 1) гиперосмолярный солевой раствор можно назначить в сочетании с таким диуретиком, как фуросемид. Диуретик повь1шает изоосмолярную потерю жидкости, в результате чего введенный натрий задержива­ется в организме в большей степени, чем вода; 2) инфузия маннита непосредственно повышает осмоляльность плазмы крови и, вызы­вая осмотический диурез, преодолевает воздействие АДГ на дистальные отделы почечных канальцев. При этом с мочой теряется больше воды, чем натрия, и отмечается тенденция к повышению концентрации натрия в плазме крови.

Полагают, что тетрациклический антибиотик демеклоциклин непосредственно угнетает воздействие АДГ на дистальные отделы почечных канальцев. Этот препарат может быть назначен тяже­лым больным, когда более простые способы лечения неэффектив­ны или противопоказаны.

Гипокалиемия, обусловленная секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ). Типы опухоли и частота. По сравнению с дву­мя синдромами, рассмотренными выше, симптоматическая неадек­ватная секреция АКТГ, по-видимому, встречается реже. Как пра­вило, она наблюдается при относительно редкой, сопровождающей­ся появлением клеток, напоминающих по форме овсяное зерно, карциноме бронхов, но описана и при многих других опухолях, особенно происходивших из вилочковой или поджелудочной желез.

Клинический и биохимический синдром. АКТГ стимулирует секрецию всех гормонов коры надпочечников, кроме альдостерона. Несмотря на это, клиническая картина, наблюдаемая при эктопической секреции АКТГ, обычно в большей степепп напоминает картину первичного альдостероппзма, чем синдрома Кушинга. Обычно у пациентов обнаруживают гипокалиемический алкалоз, и только в некоторых случаях они внешне напоминают больных, страдающих синдромом Кушинга. Причина этих различий в кли­нической картине не выяснена.

Лечение. Восполнение запасов калия эффективно только в тех случаях, когда оно сочетается с введением спиронолактона (верошпирон), амилорида или триамтерепа.

Полицитемия, обусловленная секрецией эритропоэтина. Не­сколько лет тому назад была установлена взаимосвязь между полицитемией и почечной карциномой (гипернефромой). В настоя­щее время полагают, что эритроидная гиперплазия часто обуслов­лена синтезом в этой опухоли избытка эритропоэтиноподобных мо­лекул, которые, как и эритропоэтин. стимулируют эритропоэз в костном мозге. Поскольку эритропоэтин в норме синтезируется в почках, в данном случае мы не имеем дела с эктопической секре­цией гормона. Однако данный синдром в редких случаях, как было описано, встречается при других опухолях, особенно при гепатоцеллюлярпой карциноме (первичная гепатома).

Гипогликемия, обусловленная инсулиноподобным гормоном. При многих опухолях отмечают тяжелую гипогликемию. Лишь в некоторых случаях, обычно при карциноидных опухолях, во время приступов удается обнаружить неадекватное повышение уровня иммунореактивного инсулина. Показано, что в этих случаях про­исходит эктопический синтез гормона.

Тяжелая гипогликемия на фоне адекватно низкого уровня пммунореактивного инсулина встречается чаще, обычно при очень больших абдоминальных или торакальных опухолях мезенхимального происхождения, напоминающих фибросаркомы, пли при гепатоцеллюлярных карциномах. Удовлетворительного объяснения этот синдром не получил.

Гинекомастия, обусловленная образованием гонадотропина. Опухоли разных типов, в частности карцинома бронхов, грудных желез и печени, вызывают гинекомастию. При этом в кровотоке по­вышено содержание гонадотропина хориона или лютепнизирующего гормона; активность фолликулостимулирующего гормона отме­чают в редких случаях. У детей при гепатобластоме может насту­пить преждевременная половая зрелость. Хотя этот синдром диаг­ностируют редко, не исключено, что умеренная гпнекомастия не привлекает внимания врачей.

Гипертиреоз, обусловленный образованием тиреотропного гор­мона. Показано, что некоторые опухоли, состоящие из клеток трофобласта (хориокарципома, пузырный занос и тератома семенни­ков), вырабатывают ТТРподобное вещество. Хотя в плазме крови концентрация гормона значительно повышена, клинические при­знаки тиреотоксикоза (обычно тахикардия) отмечают редко.

Карциноидный синдром, обусловленный образованием серотонина и 5окситриптофана (ОТФ). Все синдромы, рассмотренные выше, обусловлены действием пептидных гормонов и, как мы ви­дели, деренрессня ДНК могла бы привести к их синтезу. При ред­кой форме карциноидного синдрома (сопровождающего бронхиаль­ные опухоли, для которых характерны клетки, напоминающие по форме овсяные зерна) обычно происходит чрезмерная экскреция с мочой ОТФ н серотопина, не соответствующая экскреции ОИУК. Одно из возможных объяспенпй такого чрезмерного образования заключается в том, что эта опухоль состоит не из истинных брон­хиальных, а из ДЗПАклеток.

Другая тоорпя, скорее умозрительного характера, предлагается лишь в качестве рабочей гипотезы. Она постулирует возможность дерепрессии ДНК бронхиальных клеток. Мы рекомендуем вновь обратиться к рис. 51. Для образования ОТФ из триптофана тре­буется лишь одни фермент триптофан5гидроксилаза, тогда как в неаргрптаффиттттотт ткятти в норме имеются декарбоксилаза и моноаминоксидаза. Если дерепресспя приводит к избыточному синтезу триптофаногидроксилазы, то содержание ОТФ повышается. В других тканях может происходить образование серотонина и ОИУК, но в относительно меньших количествах, чем обычно при карциноидном синдроме. Труднее объяснить образование избытка вещества, в процессе биосинтеза которого участвуют несколько ферментов.

НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕПТИДЫ КАК ПОКАЗАТЕЛИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Синтез негормональных пептидов, начинающийся вслед за дерепрессией ДНК, клинически не обнаруживается с такой очевид­ностью, как синтез гормонов. Появление негормональных пептидов в кровяном русле доказано с помощью иммунологических методов. В этом разделе мы кратко рассмотрим два таких белка. Они оба образуются в норме у плода, но в организме взрослого здорового человека синтез этих белков, по-видимому, в основном репресси­рован.

-Фетопротеин можно обнаружить в очень больших количест­вах в сыворотке крови многих больных с гепатоцеллюлярной кар­циномой (первичная гепатома) и тератомой. Умеренное повыше­ние концентрации этого белка может быть обусловлено незлокаче­ственным заболеванием печени.

Карциноэмбриональный антиген (КЭА) может синтезироваться многими злокачественными опухолями, особенно желудочнокишечного тракта. Содержание КЭА в плазме может нарастать при незлокачественных заболеваниях желудочнокишечного тракта, поэтому для диагностических целей определение содержания КЭА не нашло широкого применения, так как результаты могут быть дезориентирующими. Для мониторинга хода лечения диагностиро­ванных опухолей пищеварительного тракта результаты повторных исследований КЭА могут иметь важное значение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опухоли, секретирующие катехоламины. 1. При опухолях сим­патической нервной ткани повышена экскреция с мочой катехоламинов (адреналина и норадреналина) и продуктов их обмена — метадреналинов и оксиметоксиминдальной кислоты (ОММК или ВМК).

2. Феохромопитома является редкой опухолью, обычно встре­чающейся у взрослых, чаще всего в мозговом слое надпочечников. Она сопровождается повышением давления крови и другими симптомами, указывающими на стимуляцию секреции катехоламинов.

3. Нейробластома представляет собой опухоль, встречающуюся у детей, как в мозговом слое надпочечников, так и в экстраадреналовой симпатической нервной ткани. Секреция катехолаьнпюв сти­мулирована, но клинические симптомы редко удается объяснить на атом основании.

Карциноидный синдром. 1. В аргентаффинных клетках проис­ходит синтез серотонина, который после превращения в 5оксииндолуксуспую кислоту (ОИУК) экскретируется с мочой.

2. Опухоли аргентаффинной ткани обычно локализуются в ки­шечнике, где они не вызывают типичных для карциноидного синд­рома проявлений до образования метастазов в печень.

3. Карциноидный синдром обычно сопровождается повышен­ным выведением ОИУК с мочой.

Секретирующие пептиды опухоли энтеропанкреатической си­стемы. 1. Гастриномы вызывают синдром Золлингера—Эллисона. Повышение кислотности желудочного сока способствует образова­нию пептических язв, развитию диареи и в некоторых случаях стеатореи.

2. Глюкагономы сопровождаются некролитической мигрирую­щей эритемой, а также неспецифическими системными симптома­ми и признаками.

3. ВИПомы (опухоли, секретирующие вазоактивный интестинальный пептид) могут вызвать синдром Вернера — Моррисона — очень тяжелую диарею с водянистыми испражнениями, часто при­водящую к гипокалиемии (ВДГА).

Все эти опухоли встречаются очень редко.

Множественная эндокринная аденопатия. При синдромах две (или более) эндокринные железы секретируют избыточные коли­чества гормонов.

Гормональные эффекты опухолей неэндокринных тканей. 1. Многие злокачественные опухоли синтезируют не встречающие­ся в соответствующих тканях в норме вещества, обладающие гормональной активностью, которая может быть идентичной та­ковой гормонов, вырабатываемых железами внутренней секре­ции.

2. Среди них наиболее широко распространен, по-видимому, гормон паращитовидных желез. При злокачественных новообразованиях во всех случаях следует пытаться выявить и лечить симп­томатическую гиперкальциемию.

Негормональные пептиды как показатели злокачественности.

Результаты определений иммунологическими методами некоторых негормональных пептидов были использованы для диагностики злокачественных новообразований отдельных тканей.