114. Биохимические основы возникновения и проявления наследственных болезней (разнообразие, распространение).

Каждый генетический локус характеризуется определённым уровнем изменчивости, т.е. присутствием различных аллелей у разных индивидуумов. Аллели генов делят на 2 группы - нормальные, или аллели "дикого" типа, для которых функция гена не нарушена, и мутантные, приводящие к нарушению работы гена. "Плохой" аллель кодирует синтез белка, функция которого сильно нарушена и при гомозиготном наследовании фенотипически проявляется как наследственная болезнь. Наследственные болезни - следствие мутаций, произошедших в гаметах или зиготе. Такие мутации могут быть первичными, если возникли в гаметах или в процессе формирования зиготы, или вторичными, если мутантный ген возник раньше и был передан последующему поколению по наследству.

Первичные мутации, как правило, не сопровождаются возникновением болезни, так как происходят обычно в одной из хромосом, и индивидуум, получивший такую мутацию, становится гетерозиготным носителем повреждения в гене. Мутантный ген в гетерозиготном состоянии часто не проявляется как болезнь и существенно не снижает жизнеспособность организма. Это способствует его распространению в популяции. При вторичных мутациях, если каждый из родителей является носителем мутантного гена, будучи гетерозиготой, возможно рождение детейгомозигот по дефектному аллелю,, В таком случае развивается наследственная болезнь, часто сопровождаемая очень тяжёлым течением. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, около 2,4% всех новорождённых на земном шаре страдают теми или иными наследственными нарушениями. Около 40% ранней младенческой смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственной патологией.

К настоящему времени на хромосомах человека выявлено около 800 генов, мутации в которых приводят к развитию различных наследственных болезней. Количество моногенных заболеваний (т.е. вызванных мутациями в определённом гене) ещё больше и равно примерно 950 в результате существования так называемых "аллельных серий", т.е. групп болезней, клинически сильно отличающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене. Например, мутации в гене рецептора с тирозинкиназной активностью ret могут вызывать 4 различных наследственных заболевания. Более половины генов, в которых найдены мутации, вызывающие наследственные, заболевания охарактеризованы методами молекулярного анализа. Наибольшую по размеру группу составляют ферменты (31% от общего числа). За этой группой следуют белки, модулирующие функции белков и участвующие в правильном сворачивании полипептидных цепей (14%). На каждой хромосоме в среднем идентифицировано около 30 структурных генов, мутации в которых вызывают наследственные болезни. Однако распределены эти гены по хромосомам неравномерно. Так, например, на хромосоме 2 их в 3 раза меньше, чем на хромосоме 1. Наибольшее число мутантных генов (более 100) установлено на Х-хромосоме. Хорошо изученными наследственными заболеваниями, связанными с нарушением синтеза α- или β-цепей НЬ, являются талассемии. Синтез α- и β-цепей в норме регулируется таким образом, что все молекулы протомеров используются на синтез тетрамера α₂β₂ Талассемии возникают как результат мутаций, включающих замены или делеции одного или нескольких нук-леотидов, а иногда и целого гена, кодирующего структуру одного из протомеров. Эти болезни классифицируют по 4 типам: так, в случае, если одна из цепей не синтезируется, то их обозначают как α⁰- или β⁰-талассемии, а если синтез какой-либо из цепей снижен, то α⁺- или β⁺-талассемии.

α-Талассемии возникают при нарушении синтеза α-цепей. В геноме каждого индивидуума существует 4 копии гена α-глобина (по 2 копии на каждой хромосоме), поэтому встречаются несколько видов недостаточности ос-цепей. Если дефектна одна из 4 копий, то фенотипически это не проявляется, и такого человека рассматривают как "молчащего носителя" талассемии. При дефекте в 2 копиях гена у носителя мутации обнаруживают слабовыраженные признаки болезни, а при дефекте в 3 копиях развивается гемолитическая анемия. При полном отсутствии синтеза α-цепей (т.е. дефектны все 4 копии гена) наступает внутриутробная гибель плода, так как не образуются фетальные формы Нb, а тетрамеры γ₄ обладают высоким сродством к кислороду и не способны функционировать как транспортные белки.

β-Талассемии развиваются в результате снижения синтеза β-цепей Нb, для которых на каждой хромосоме имеется по одному гену. Синтез НbА начинается после рождения ребёнка. При дефекте в одной из копий гена недостаточность Нb проявляется в слабой степени и не требует специального лечения. Однако при полном выключении синтеза β-цепей развивается тяжёлая форма анемии, и таким пациентам проводят либо периодическую трансфузию крови, либо пересадку костного мозга.

Со многими моногенными наследственными заболеваниями читатель познакомится практически во всех последующих разделах учебника. Здесь же хотелось бы только отметить, что наряду с болезнями, наследственная природа которых ярко выражена, существует множество болезней, характеризующихся семейной предрасположенностью. Это такие широко распространённые заболевания, как сахарный диабет, подагра, атеросклероз, шизофрения и ряд других. В отличие от моногенных болезней, эти заболевания относят к мультифакторным. Поэтому исследования, направленные на выявление белков, аллельные формы которых ответственны за предрасположенность к заболеванию, являются задачами настоящего и будущего времени.