140. Биосинтез гема и его регуляция. Нарушения синтеза тема. Порфирии.

Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени. В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, в гепатоцитах - для образования цитохрома Р₄₅₀. Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой кислоты из глицина и сук-цинил-КоА  идёт в матриксе митохондрий, где в ЦТК образуется один из субстратов этой реакции - сукцинил-КоА. Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза.

Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму.

В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты в молекулу порфобилиногена, дезаминирование порфобилиногена с образованием гидроксиметилбилана, ферментативное превращение гидроксиметилбилана в молекулу уропор-фобилиногена III, декарбоксилирование последнего с образованием копропорфириногена III. Гидроксиметилбилан может также нефермента-тивно превращаться в уропорфириноген I, который декарбоксилируется в копропорфирино-ген I. Из цитоплазмы копропорфириноген III опять поступает в митохондрии, где проходят заключительные реакции синтеза гема. В результате двух последовательных окислительных реакций копропорфириноген III превращается в протопорфириноген IX, а протопорфириноген IX - в Протопорфирин IX. Фермент феррохела-таза, присоединяя к протопорфирину IX двухвалентное железо, превращает его в гем. Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин. Синтезированный гем, соединяясь с α и β-полипепептидными цепями глобина, образует гемоглобин. Гем регулирует синтез глобина: при снижении скорости синтеза гема синтез глобина в ретикулоцитах тормозится.

Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями ("порфирин" в переводе с греч. означает пурпурный). Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов. В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах. При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами. Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец нгибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.