86. Генетическая детерминация структуры гемоглобина. Гемоглобинопатии.

Молекулы гемоглобина- тетрамеры , содержащие по 2 пары гемоглобиновых цепей различного типа.

В ходе развития организма наблюдают образование различных вариантов Нв в зависимости от экспрессии разных глобиновых типов.

Различают:

1. Эмбриональный Нb - состоит из 2ζ(дзета) цепей и 2 ε(эпсилон) 

2. Фетальный Нb – состоит из 2α(альфа) и 2γ (гамма) 

3. Нb взрослых – состоит из 2α(альфа) и 2  β(бетта)

В течении 2 месяца беременности снижается синтез ζ и ε цепей, а усиливается синтез α и γ.- образуется фетальный гемоглобин.

На 3 месяце беременности активируются гены β и δ (дельта) цепей глобина, тогда как концентрация γ падает, это переключение ускоряется и фетальный гемоглобин заменяется на взрослый.

Преобладающим типом гемоглобина является гемоглобинА (α2β2), α и β цепи различаются по многим аминокислотным остаткам.

У всех взрослых помимо Нв-А, еще и Нв-А2 (α2δ2), характерная для А2 δ цепь отличается от β цепи только по 10 аминокислотным остаткам.

Около 1% фетального Нв может присутствовать и во взрослом организме.

γ цепь  значительно отличается от α и β и обладает бОльшим сродством к кислороду, так как плод получает кислород через плаценту(но там содержание не высокое), поэтому фетальный Нв содержит γ цепь.

Известно 2 типа γ цепей:

1. С аланином

2. С глицерином в 136 положении.

Ζ цепи похожи по аминокислотному составу на α , а ε цепей на β.

Синтез γ цепей у эмбриона происходит в печени, селезенке и костном мозге.

Синтез β цепей происходит в костном мозге.

Все глобиновые цепи имеют общее эволюционное развитие, возникают в последствии дупликации генов и их дальнейшей модификации. Синтез небелковых гемогрупп также кодируется генами(т к они кодируют структуру ферментов обеспечивающих биосинтез гемма).

Глобиновые гены распологаются в 11 и 16 хромосомах. И образуют α и β подобные кластеры.

Α подобные кластеры располагаются в коротком плече 16 хромосомы, а β подобные кластеры в коротком плече 11 хромосомы

Структурные гены расположены в порядке от 5’ к 3’ концу.

Все глобиновые гены имеют по 3 экзона(информативные участки) и 2 интрона (неинформативные участки),интроны транскрибируются вместе с экзонами, поэтому они есть в первичном транскрипте.

Процессинг- созревание первичного транскрипта( интрены вырезаются, экзона сшиваются).

Гемоглобинопатии- это группа патологических состояний, обусловленные нарушениями структуры цепей глобина (заменой одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, отсутствие участка цепи или ее удлинением.)

Существуют четыре основных типа болезней гемоглобина:

1. Гемолитические анемии, вызванные нестабильностью гемоглобина.

2. Метгемоглобинемии, обусловленные ускоренным окислением гемоглобина.

3. Эритроцитоз, вызванный нарушением сродства гемоглобина к кислороду.

4. Серповидно-клеточные нарушения как следствие повреждений клеточных мембран эритроцитов.

Гемолитические анемии. Они вызываются нестабильными формами гемоглобина. В большинстве случаев мутация затрагивает β-цепь. У многих нестабильных гемоглобинов в полипептидной цепи обнаруживаются аминокислотные замены или делеции в участках связывания гема. Нестабильность может быть едва заметной, что не имеет никаких клинических последствий, до выраженной нестабильности, при которой происходит интенсивное разрушение эритроцитов. Нестабильность часто обусловлена преждевременной диссоциацией гема и глобиновых цепей. Точный диагноз может быть затруднен, особенно если не наблюдается изменений электрофоретической подвижности. В таком случае необходимо выделение глобиновых цепей для дальнейшего анализа в специализированных лабораториях.

Метгемоглобинемия,обусловлена ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного. Больные с мутацией в α–цепи, вызывающими образование HbМ, страдают цианозом от рождения. При мутации в β-цепи цианоз развивается только через 6 месяцев после рождения, когда происходи замена γ–цепи на β-цепь.

Эритроцитоз, вызванный образованием гемоглобинов с нарушенным сродством к кислороду. Существует около 30 гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду.

Повышенное сродство к кислороду приводит к уменьшению количества кислорода, освобождающегося из комплекса с гемом в тканях организма, и вызывает гипоксию. Гипоксия ведет к выделению гормона эритропоэтина, стимулирующего образование эритроцитов и собственно эритроцитоз.

Было обнаружено всего три гемоглобина с уменьшенным сродством к кислороду. При таком дефекте количество кислорода, поступающее в ткани, увеличивается, поэтому следует ожидать уменьшение синтеза эритропоэтина. В двух случаях, как и следовало ожидать, наблюдалась слабовыраженная анемия.

Серповидно-клеточная анемия— это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа).

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врождённой устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия.

Симптомы серповидноклеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать жел­туху (связанную с чрезмерным распадом гемогло­бина).