3.1 Рецепторы клеток врожденной иммунной системы

Большое значение в реализации первичного иммунного ответа играют «патогенассоциированные молекулярные образы», РАМР(patogen-associated molecular patterns), и соответствующие им рецепторы врожденной иммунной системы- «образраспознающие рецепторы»,или РRR (pattern-recognition receptors). РАМР синтезируются только микроорганизмами и являются сигналом о наличии в организме хозяина инфекции. К рецепторам распознающие патогены относят Scavenger («захватчики» или «мусорщики»), NOD (распознающие внутриклеточные патогены) и Toll-like рецепторы (TLR). PRR, подразделяясь на несколько классов белковых молекул, по функции делятся на эндоцитозные и сигнальные (табл.3.1.1.).

Эндоцитозные экспрессированы на поверхности антиген- представляющих клеток (фагоцитов, эпителиальных клеток и др.). После распознавания соответствующего РАМР они опосредуют поглощение и доставку к лизосомам патогена, где и происходит его разрушение с образованием антигенных детерминант, которые в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II представляются клеткам адаптивной иммунной системы и запускают классический иммунный ответ. (рис.3.1.2.)TLR также способны распознавать микробные структуры и активировать эволюционно древний сигнально трансдуктивный путь, участником которого является фактор транскрипции NF-kB- эффектор транскрипции, активирующий синтез провоспалительных цитокинов. У человека идентифицировано 13 генов, кодирующих синтез TLR. Они обнаружены на макрофагах, ДК, эозинофилах, тучных клетках, естественных киллерах, Т- и В- лимфоцитах, интестинальных эпителиоцитах. Большинство TLR располагаются на поверхности клеток, реже- в цитоплазме, в области аппарата Гольджи. На мембране клеток обычно находятся рецепторы, которые связываются с бактериями, простейшими и грибами. На распознавание вирусов и внутриклеточных микробов направлены TLR, расположенные на внутренних структурах клеток. В результате активации ядерных факторов начинается транскрипция РНК с последующим синтезом белков. Клетка активируется, в ней начинается активный синтез разных цитокинов. Сигнал с TLR NOD- рецепторов инициирует синтез ИЛ-1,2,6,8,12, ФНО - б, ИФН - ?, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.. Помимо цитокинов, мишенями служат гены молекул адгезии, острофазных белков, молекул МНС, ферментов воспаления Таким образом, активация синтеза и секреции перечисленных молекул приводит к развитию воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от патогенов . [6,15]

Таблица 3.1.1. Классификация и специфичность рецепторов врожденной иммунной системы

Рис.3.1.2.Доставка к лизосомам патогена, с помощью эндоцитарного образ-распознающего рецептора, и последующая активация адаптивного иммунного ответа.

3.2 Характеристика сигналов и их реализация: синтез провоспалительных цитокинов и активация фагоцитоза

Поврежденные кожные и слизистые покровы являются наиболее доступными воротами для инфекционных агентов. Проникшие патогены индуцируют комплексную реакцию воспаления. Которая направлена на локализацию и уничтожение микроорганизмов в месте внедрения. В организации этого процесса участвуют все клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета, которые первыми реагируют на внедрение чужеродного агента. Толл - рецепторы эпителия и макрофагов данной ткани распознают «образы» патогенов, взаимодействуют с ними и передают сигналы внутрь клетки.(рис.3.1.1.1.)

Рис.3.1.1.1. Активация генов провоспалительных цитокинов через TLR.

Сигнал направлен на активацию транскрипционного фактора -NF- kB через который происходит активация генов провоспалительных цитокинов. Сигнальные толл-рецепторы инициируют синтез ИЛ-1,2,4,6,8,12. Помимо цитокинов инициируется синтез острофазовых белков, простагландина, пептидов малой плотности, активируется система комплемента, происходит дегрануляция тучных клеток. Выделяющиеся из их гранул биологически активные вещества - БАВ ( гистамин, серотонин и др.) вызывают расширение капилляров и повышение их проницаемости, что способствует выходу из сосудов плазмы, содержащей различные медиаторы воспаления ( экссудация). Эти процессы приводят к покраснению и отеку воспалительного очага. При этом в очаг воспаления проникают и клеточные элементы крови: нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, базофилы. Миграция клеток происходит под влиянием хемокинов и осуществляется с помощью адгезивных молекул (селектины, интегрины). Проникновение клеток в очаг воспаления можно разделить на 3 этапа: этап атаки, адгезии, трансмиграции.(рис.3.1.1.2.) [15]

ь Этап атаки:

Под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селектинов. При их взаимодействии лейкоцит замедляет движение, приближается к эндотелию и «катится» по его поверхности.

ь Этап адгезии (прикрепление):

По мере приближения (под влиянием хемокинов) к месту воспаления лейкоциты прилипают к эндотелию, останавливаются распластываются.

ь Этап трансмиграции:

С помощью молекул интегринов лейкоциты проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

Рис.3.2. Роль адгезивных молекул в миграции клеток при развитии воспаления.