5.3. Понятие о воспалении, медиаторы воспаления

Воспаление – это типический патологический процесс, представляющий собой местную реакцию кровеносных сосудов, соединительной ткани и нервной системы на повреждение, вызванное воспалительным (флогогенным) агентом и направленное на защиту организма от этого агента. Иными словами, воспалительная реакция играет защитную роль, поскольку в норме приводит к уничтожению флогогенного агента.

Воспаление проявляется в нарушении кровообращения в определенном участке какой-то ткани или органа, изменении крови и соединительной ткани в нем в виде альтерации (повреждения ткани), экссудации (усиленной диффузии плазмы крови с большим количеством молекул белков и лейкоцитов в ткань; экссудат отличается от транссудата, образующегося в норме в результате гематотканевого обмена, большим содержанием белков) и пролиферации (деления клеток и восстановления тканей в очаге некроза). Выраженность воспалительной реакции во многом зависит как от силы и продолжительности действия флогогенного агента, так и от общей реактивности организма. При обширных воспалительных реакциях в той или иной степени в этот местный по преимуществу патологический процесс вовлекается весь организм и, прежде всего, иммунная, эндокринная и нервная системы. Так, обширное воспаление вызывает у человека лихорадку, лейкоцитоз, изменение реактивности организма и т.д.

Классическими внешними проявлениями воспаления в коже и слизистых оболочках (согласно пентаде Цельса - Галена) являются: припухлость, краснота, жар (повышение температуры, носящее местный или общий характер), боль и нарушение функции. Воспаление во внутренних органах не всегда сопровождается всеми указанными симптомами, однако в разных сочетаниях они встречаются при воспалении тех или иных органов.

В качестве этиологического фактора воспаления может выступать любой повреждающий агент, который по силе и длительности действия превосходит адаптационные возможности ткани. Флогогенные факторы в зависимости от их происхождения можно классифицировать следующим образом:

• экзогенные (внешние):

  • биологические (бактерии, вирусы, грибы, простейшие, черви, насекомые), а также чужеродные белки и токсины животного и растительного происхождения

  • химические вещества (кислоты, щелочи, солевые растворы)

  • термические воздействия

  • лучевая энергия (рентгеновские, радиоактивные и ультрафиолетовые лучи)

  • механические воздействия (инородное тело, давление, разрыв)

• эндогенные (внутренние), возникают в самом организме в результате другого заболевания. Так, холецистит может быть следствием реакции на камни в желчном пузыре, а эндоартериит – на образовавшийся в сосуде тромб, отложение на внутренней поверхности сосудистой стенки липопретеидов низкой плотности, фиксацию комплексов "антиген-антитело" и т.д.

Среди множества патогенетических факторов воспаления решающее значение в его течении (начале, развитии и исходе) имеют альтерация ткани, нарушение кровообращения (микроциркуляции) в участке воспаления и пролиферация клеток в очаге воспаления.

Альтерация (повреждение) ткани может быть первичной и вторичной. Первичная альтерация возникает в результате повреждающего действия флогогенного агента на ткань, которое сопровождается, как правило, нарушением структуры клеточных мембран (плазматической, лизосомальной, эндоплазматического ретикулума и др.) и, как следствие, определенными структурными и метаболическими изменениями в поврежденных клетках. Так, первичная альтерация может проявляться в:

• набухании митохондрий, просветлении их матрикса, дезорганизации крист, и связанным с этим нарушением окислительного фосфорилирования. Морфо-функциональные изменения в митохондриях приводят, с одной стороны, к снижению энергетического потенциала поврежденных клеток, а с другой – к накоплению недоокисленных продуктов метаболизма и, как следствие, ацидозу и гиперосмии в участке воспаления, влекущими за собой усиленную экссудацию и набухание ткани (одна из причин появления припухлости и отека в месте воспаления)

• уменьшении числа рибосом и связанном с этим нарушении синтеза собственных белков в поврежденных клетках

• повреждении мембраны лизосом и высвобождении из них гидролитических ферментов, которые вызывают расщепление различных макромолекул поврежденной клетки, что с одной стороны, способствует дальнейшему повреждению клеточных структур (вторичной альтерации ткани), а с другой – сопровождается еще большим накоплением низкомолекулярных органических веществ и повышением осмотического давления в месте воспаления. Резкое усиление катаболических процессов под действием лизосомальных гидролаз приводит к т.н. пожару метаболизма, сопровождающемуся, с одной стороны, накоплением недоокисленных продуктов метаболизма (по причине нарушения митохондриальных мембран), а с другой – повышением теплопродукции в очаге воспаления (одна из причин возникновения жара при воспалении, который носит защитный характер, поскольку угнетает размножение микроорганизмов и оказывает непосредственное губительное действие на них). Кроме того, дальнейшее повреждение клеток под действием лизосомальных ферментов приводит и к высвобождению из них большого количества внутриклеточных ионов (в частности, ионов калия) и дальнейшему росту осмотического давления в очаге воспаления. Нарастающая гиперосмия увеличивает экссудацию и отек в очаге воспаления.

• появлении в цитоплазме различных включений и т.д.

В процессе вторичной альтерации ткани под действием лизосомальных ферментов, наряду с продолжающимся повреждением клеток, в результате гидролиза определенных макромолекул образуются и т.н. медиаторы воспаления, которые во многом определяют его течение. В зависимости от происхождения медиаторы воспаления можно классифицировать на:

• клеточные (образуются из макромолекул клеток поврежденной ткани или в результате активации лейкоцитов и тучных клеток). Примером клеточных медиаторов воспаления могут служить:

• лимфокины (выделяются лимфоцитами),

• интерферон и лизоцим (выделяются нейтрофилами и макрофагами),

• гистамин и гепарин (выделяются в результате дегрануляции тучных клеток и базофилов),

• серотонин (выделяется из поврежденных клеток тканей и тромбоцитов),

• лизосомальные ферменты,

• простагландины (образуются из фосфолипидов на матриксе поврежденных клеточных мембран). В частности, нарушение упорядоченной структуры фосфолипидов в мембране делает их доступными действию фосфолипазы А₂, в результате чего от фосфолипидов отщепляется арахидоновая кислота. Эта кислота служит субстратом для последующих каскадных ферментативных реакций, в ходе которых образуются стабильные простагландины (оказывают местное сосудорасширяющее действие) и тромбоксаны (стимулируют агрегацию тромбоцитов, тем самым способствуют образованию тромбоцитарных тромбов). Кроме того, наряду с образованием простагландинов и тромбоксанов в результате перекисного окисления липидов в поврежденных мембранах клетки появляются и свободные радикалы, способные вызывать дальнейшие повреждения макромолекул и клеточных структур

• циклические нуклеотиды – цАМФ и цГМФ (являются модуляторами воспаления, поскольку не создают полной картины воспаления, а могут лишь частично преобразовывать его, оказывая влияние на выделение и проявление действия других медиаторов воспаления). Так, цАМФ подавляет выделение гистамина и лизосомальных ферментов, ингибируя воспалительную реакцию, а цГМФ оказывает противоположное действие (т.е. способствует развитию воспалительной реакции).

• гуморальные (образуются из макромолекул внутренних сред организма, преимущественно плазмы крови), это вещества, входящие в систему комплемента, калликреин-кининовую и гемокоагуляционную системы. Из гуморальных медиаторов воспаления наибольшее значение в его течении имеют кинины – группа нейровазоактивных полипептидов, образующихся из белка, присутствующего в плазме крови и большинстве тканей, – калликреиногена. Образование кининов представляет собой каскадный процесс биохимических реакций, начинающийся с активации фактора Хагемана (плазменный фактор свертывания, фактор ХII, активируется путем изменения своей пространственной структуры при контакте с поврежденной поверхностью сосуда) в результате его контакта с поврежденными эндотелиальными клетками сосудистой стенки или вследствие изменения некоторых параметров внутренней среды (рН, температуры в очаге воспаления). Активный фактор Хагемана катализирует превращение белка-фермента калликреиногена в активную форму – калликреин. Калликреин, являясь активным протеолитическим ферментом, катализирует отщепление от ₂-глобулинов плазмы крови коротких полипептидов, состоящих из 9 (брадикинин) и 10 (каллидин) аминокислотных остатков. Образующиеся кинины оказывают местное сосудорасширяющие действие на артериолы, способствуя увеличению кровенаполнения капилляров, а также повышают проницаемость капилляров. Отмеченные эффекты кининов сопровождаются увеличением экссудации в очаге воспаления и соответственно дальнейшим развитием отека и усилением боли. Однако продолжительность эффектов кининов не велика (в течение нескольких минут) в связи с быстрым их разрушением киназами плазмы крови.

В зависимости от механизма действия медиаторы воспаления можно подразделить на:

• медиаторы, действующие преимущественно на сосуды. Оказывают влияние либо на сосудистый тонус, либо на проницаемость сосудистой стенки (преимущественно проницаемость капилляров и венул). Так, гистамин расслабляет артериолы (а в больших дозах суживает венулы) и повышает проницаемость капиллярной стенки. Серотонин обладает вазоконстрикторным действием и повышает проницаемость капилляров. Гепарин, препятствуя образованию нерастворимого фибрина и его отложению на внутренних стенках сосудов, также повышает проницаемость сосудистой стенки. Простагалндины являются вазодилятаторами, кроме того, свободные радикалы, появляющиеся в процессе образования простагландинов способны повреждать клетки и оказывать хемотаксическое действие в отношении лейкоцитов. Кинины (брадикинин и каллидин) расширяют артериолы и повышают проницаемость капилляров. Повышение проницаемости сосудистой стенки под действием медиаторов воспаления при вторичной альтерации способствует увеличению экссудации и отечности воспаленной ткани.

• медиаторы, влияющие на эмиграцию лейкоцитов и последующий фагоцитоз. К этой категории медиаторов относятся, например, лимфокины (секретируются лимфоцитами), которые способствуют хемотаксису лейкоцитов в место воспаления, активируют макрофаги и угнетают эмиграцию макрофагов из очага воспаления. Некоторые компоненты системы комплемента обладают способностью фиксироваться на сенсибилизированных антителами клетках и разрушать их мембраны (комплекс С5b6789), оказывать хемотаксическое действие в отношении лейкоцитов (компоненты С3a и С5a), либо, фиксируясь на клетках, вызывать их фагоцитоз макрофагами (компонент С3b). Наконец, хемотаксическое действие могут оказывать сами флогогенные микроорганизмы, либо их токсины. Разрушение же микроорганизмов может осуществляться еще до их фагоцитоза лейкоцитами под действием ряда веществ (лизоцим, катионные белки, кислые гидролазы), выделяемых ими, которые в присутствии гистонов приводят к деструкции мембран микроорганизмов.

Нарушение кровообращения (микроциркуляции) в участке воспаления возникает в ответ на альтерацию ткани и развивается как стадийный процесс, включающий следующие стадии:

• кратковременный рефлекторный спазм артериол в месте альтерации ткани, возникает в результате возбуждения сосудосуживающих нервов и непосредственного возбуждения и сокращения гладкомышечных клеток артериол, вызванного действием фологогенного фактора, а также вследствие высвобождающихся из разрушенных под действием флогогенного фактора кровяных пластинок катехоламинов и серотонина

• возникновение артериальной гиперемии (длится в течение первых 30-60 мин воспалительной реакции), возникает в результате расслабления гладкой мускулатуры артериол под влиянием медиаторов воспаления, а также накопившихся кислых продуктов метаболизма и ионов калия. К развитию артериальной гиперемии отчасти приводит и понижение эластичности соединительной ткани в очаге воспаления. Артериальная гиперемия способствует увеличению линейной и объемной скорости кровотока в сосудах воспаленной ткани, повышению кровяного давления в артериолах, капиллярах и венулах, а также открытию резервных (ранее не функционировавших) капилляров в очаге воспаления. Следовательно, артериальная гиперемия,

• с одной стороны, увеличивает приток крови к месту воспаления, что имеет защитное значение, поскольку обеспечивает усиленный приток лейкоцитов и гуморальных неспецифических факторов иммунной защиты к месту воспаления,

• а с другой – способствует еще большей экссудации (вследствие повышения гидростатического давления в капиллярах) и соответственно усилению отека

• развитие венозной гиперемии. Возникает в очаге воспаления под влиянием следующих факторов:

кровяных факторов. Во-первых, в кислой среде эритроциты набухают, образуют конгломераты, что затрудняет движение крови. Во-вторых, поврежденные тромбоциты агрегируют. В-третьих, вследствие активации фактора Хагемана (при контакте с поврежденной поверхностью сосуда) образуются нити нерастворимого фибрина. Отмеченное наряду с уменьшением объема плазмы (вследствие усиленной экссудации) приводит к повышению вязкости крови и резкому замедлению ее движения. В момент венозной гиперемии изменяется характер кровотока (конгломераты эритроцитов занимают центральное положение, а лейкоциты оттесняются к стенке сосуда, что способствует их диапедезу и последующей миграции в ткани).

• факторов сосудистой стенки. В частности, в кислой среде эндотелиальные клетки набухают и округляются, что, с одной стороны, приводит к уменьшению просвета сосудов (в том числе венул), а с другой – к увеличению щелей между эндотелиальными клетками и еще большему усилению экссудации. Кроме того, измененные венулы теряют свою эластичность и становятся более податливыми сдавливающему действию окружающей воспаленной ткани

• тканевых факторов, заключающихся в том, что отечная вследствие усиленной экссудации воспаленная ткань сдавливает стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Отмеченное сдавливание, с одной стороны, способствует развитию венозной гиперемии и последующему стазу, а с другой – имеет защитное значение для организма, поскольку препятствует оттоку токсических веществ, образующихся в месте воспаления или микроорганизмов, вызвавших его, в соседние ткани (т.е. способствует локализации воспалительного очага)

• престатическое состояние (характеризуется маятникообразным движением крови: в момент систолы она движется в направлении вен, а в момент диастолы – в противоположном направлении), которое иногда является причиной характерных пульсирующих болей при воспалении

• престатическое состояние переходит в стаз (движение крови полностью прекращается), который может возникать как по причине сильного сдавливания сосудов окружающей отечной тканью, так и вследствие закупорки внутреннего просвета сосудов. Отек ткани и связанное с этим сильное механическое раздражение ноци- и механорецепторов воспаленной ткани является одной из причин возникновения боли при воспалении. Кроме того, боль и зуд в очаге воспаления могут возникать в результате раздражающего действия кислых продуктов метаболизма, ионов калия, гистамина и кининов на хемо- и ноцицепторы воспаленной ткани

Венозная гиперемия, престатическое состояние и стаз приводят к замедлению движения крови и последующему полному его прекращению, что, с одной стороны, облегчает экссудацию и эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления, а с другой – приводит к развитию гипоксии в нем, еще большему нарушению метаболизма в клетках и последующему их некрозу.

Наряду с венозной гиперемией облегчению проникновения лейкоцитов через сосудистую стенку в очаг воспаления способствует и образование на внутренней поверхности сосудистой стенки хлопьевидного слоя, включающего фибрин, кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, сиаловые кислоты и некоторые другие органические вещества, образующиеся в большом количестве в поврежденных сосудах или воспаленных окружающих тканях. Такой хлопьевидный слой удерживает вокруг себя преимущественно лейкоциты, которые, являясь более легкими по сравнению с эритроцитами, отбрасываются к стенке сосуда и образуют периферический ток. Сами лейкоциты при контакте с эндотелием сосудистой стенки выделяют катионные белки и гистоны, которые укрепляют эти контакты наподобие десмосом и тем самым облегчают диапедез и эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления. После прохождения лейкоцита через эндотелиальную стенку сосуда на пути к воспаленному очагу ему необходимо пройти и через базальную мембрану, окружающую эндотелиальные клетки (базальная мембрана имеет толщину 40-60 нм и состоит из коллагеновых волокон и аморфного вещества, богатого гликозаминогликанами). Продвижению лейкоцита через базальную мембрану в очаг воспаления способствуют ферменты его гранул (в частности, нейтрофил выделяет в окружающую среду элластазу, коллагеназу, гиулоронидазу и некоторые другие ферменты), которые частично выбрасываются мигрирующим лейкоцитом, частично гидролизуют органические компоненты базальной мембраны и тем самым делают ее более проницаемой для лейкоцитов. Кроме того, катионные белки, содержащиеся в гранулах нейтрофилов и выбрасываемые ими при миграции через базальную мембрану, способствуют превращению ее коллоидного вещества из геле образного состояния в золеообразное, более проницаемое для мигрирующих клеток крови.

Причем в эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления наблюдается определенная очередность: первыми мигрируют нейтрофилы (поскольку они обладают наибольшей хемотаксической чувствительностью), затем моноциты, а несколько позже лимфоциты. Кроме того, после завершения воспалительного процесса в очаге воспаления наблюдается постепенное исчезновение клеток крови и начинается оно с тех лейкоцитов, которые проникли в первую очередь (т.е. с нейтрофилов).

Пролиферация клеток в очаге воспаления. Любой воспалительный процесс сопровождается гибелью собственных клеток в очаге воспаления (на месте воспаленной ткани возникает некротический участок). Причем фагоцитоз собственных разрушенных клеток тканей обеспечивают макрофаги (называемые поэтому дворниками организма), подготавливая тем самым некротический очаг к регенерации. Кроме того, макрофаги синтезируют фиброгенный фактор, стимулирующий синтез коллагена и ускоряющий формирование фиброзной ткани. По мере очищения воспаленной ткани наступает пролиферация фибробластов, адвентициальных и эндотелиальных клеток, что способствует формированию соединительнотканного рубца. Восстановительные процессы в очаге воспаления сопровождаются ослаблением катаболических и активацией анаболических процессов в нем. В норме пролиферация носит упорядоченный характер: в начале активизируется, а затем тормозится. Торможение пролиферации обеспечивается кейлонами (белковые факторы, продуцируемые высокодифференцированными клетками, способные инактвировать ферменты редупликации ДНК); секреция кейлонов увеличивается по мере увеличения доли высокодифференцированных клеток в очаге восстановления после воспаления. Воспаление в миокарде, головном мозге и некоторых других органах завершается формированием соединительнотканного рубца, тогда как дифференцированные главные в функциональном плане клетки этих органов не восстанавливаются.

Таким образом, воспаление представляет собой типический патологический процесс, который по своей широте может быть как местным, так и общим, и носит в целом неспецифический защитный характер, поскольку направлен на борьбу с повреждающим (флогогенным агентом) и локализацию этого агента в определенных участках организма.