5.1. Краткая характеристика системы комплемента

Система комплемента представляет собой большую группу белков плазмы крови (около 20 белков)

• часть из которых (9 белков, обозначаемых буквой С и имеющих определенный порядковый номер соответственно последовательности их открытия (но не активации): С1, С2, С3 и т.д. вплоть до С9) являются неактивными ферментами и активируются в определенной последовательности путем ограниченного протеолиза,

• тогда как другие белки системы комплемента выступают в роли регуляторных факторов.

В результате последовательной активации компонентов системы комплемента образуются:

• факторы, обладающие хемотаксическим действием,

• медиаторы воспаления,

• факторы, оказывающие опсонизирующее действие в отношении бактерий и вирусов,

• литические комплексы, способные убивать антигены, связанные с антителами.

Начало познанию механизмов функционирования системы комплемента было положено французом Жюлем Борде, работавшим в лаборатории И. Мечникова в Париже, в конце XIX века. Окончательное название этой системы (комплемент) дано Паулем Эрлихом. Некоторые из белков системы комплемента синтезируются гепатоцитами печени, другие – клетками эпителия кишечника и макрофагами. Большинство факторов системы комплемента представляют собой неактивные ферменты (проферменты или зимогены), находящиеся в плазме крови в неактивной форме и активирующиеся в результате ограниченного протеолиза (отщепления от них ингибиторного фрагмента). Причем активация компонентов системы комплемента осуществляются по типу цепного каскадного ферментативного процесса, при котором один активировавшийся фактор этой системы (активный фермент) путем ограниченного протеолиза другого фактора приводит к его активации, в результате которой этот другой фактор превращается в активный фермент и катализирует активацию следующего компонента системы комплемента. Каскадный механизм активации системы комплемента обеспечивает формирование быстрого многократно усиленного ответа на первичный сигнал, поскольку каждый фактор этой системы, становясь активным, катализирует активацию большого количества молекул другого фактора, а те, в свою очередь, активируют еще большее количество молекул следующего фактора и т.д.

В результате ограниченного протеолиза всех компонентов системы комплемента образуется по 2 фрагмента каждого компонента (т.е. каждый компонент расщепляется на две части), один из которых является более мелким и обозначается буквой а, а другой – более крупным (обозначается буквой b). Например, при активации фактора С3, предполагающей его ограниченный протеолиз, образуется два его фрагмента: С3а (более короткий и низкомолекулярный) и С3b (более длинный и высокомолекулярный).

Например,

ограниченный протеолиз под действием активированного фактора С4b

С2а

С2

С2b

в комплексе с С4b и ионами Мg²⁺

ограниченный протеолиз

С3

С3b

Мелкие фрагменты компонентов комплемента (обозначаемые буквой а), как правило, ферментативной активностью не обладают и поэтому не принимают участия в активации следующего компонента системы комплемента, но зато эти фрагменты

• являются хемоаттрактантами (т.е. оказывают хемотаксическое действие в отношении лейкоцитов),

• способны повышать проницаемость сосудистой стенки и плазматических мембран клеток,

• кроме того, они активируют нейтрофилы и макрофаги

• являются медиаторами воспаления (т.е. вызывают некоторые проявления воспалительных реакций).

Крупные фрагменты компонентов системы комплемента проявляют ферментативную активность. Причем в большинстве своем они являются сериновыми протеазами и гидролизуют пептидные связи между сериновыми аминокислотными остатками в молекулах других компонентов системы комплемента. В результате такого гидролиза компонент комплемента расщепляется на два фрагмента: один из которых, более мелкий, не проявляет ферментативной активности, а другой – является активной протеазой, расщепляющей следующий компонент и таким образом активирующий его.

Результатом каскадного механизма последовательной активации компонентов системы комплемента является образование белковых комплексов С4b-С3b (связывается с мембранами чужеродных клеток и облегчает фагоцитоз этих клеток нейтрофилами и макрофагами), а также комплекса С5b-С9 (образует поры в мембранах чужеродных клеток, ассоциированных с антителами, вызывает повреждение и уничтожение этих клеток).

Различают два пути активации системы комплемента:

• классический путь (запускается под влиянием иммунных комплексов – комплексов "антиген-антитело")

• альтернативный путь (запускается только лишь каким-то патогеном без участия антител, происходит гораздо быстрее классического пути активации, поскольку не зависит от первоначальной продукции антител и связывания ими антигенов, а запускается сразу после проникновения патогена в организм).

Эти два пути активации системы комплемента отличаются не только характером запускающих их механизмов и быстротой реакции, но и начальными стадиями этого процесса. Вместе с тем, заключительные этапы и результат активации системы комплемента являются общими для классического и альтернативного путей.

Классический путь активации комплемента начинается с активации иммунными комплексами (комплексами "антиген-антитело") фактора С1. Этот фактор состоит из трех белков: С1q, C1r, C1s. Белок С1q, в свою очередь, состоит из 6 субъединиц, в каждой из которых имеется глобулярная часть (напоминающая булаву) и нитчатая часть. Нитчатые части этих 6 субъединиц в составе молекулы С1q расположены таким образом, что формируют единую фибриллярную рукоять (коллагеноподобную рукоять), от которой радиально отходит 6 глобулярных булав. Нитчатые компоненты субъединиц белка С1q ближе к своему основанию в присутствии ионов кальция взаимодействуют с белками C1r и C1s (имеют глобулярную форму), так что формируется единый компонент комплемента С1. Глобулярные части белка С1q обладают способностью связываться с иммуноглобулинами класса М и G (с Fс-фрагментами иммуноглобулинов, которые являются частями константных областей антител и способны специфически связываться с рецепторами для Fс-фрагментов, расположенными на поверхности некоторых клеток организма – гранулоцитов, лимфоцитов, макрофагов и некоторых других). Взаимодействие белка С1q с антителом происходит только после прикрепления этого антитела к антигену (в связи с тем, что под действием присоединившегося к антителу антигена изменятся пространственная структура антитела, и оно приобретает способность взаимодействовать с белком С1q компонента С1). Белок С1q со свободными антителами не взаимодействует. Причем, если белок С1q может прикрепляться к единичным молекулам иммуноглобулинов М, связанных с определенными антигенами, то для взаимодействия с антителами класса G необходимо несколько молекул этих антител, адсорбированных на поверхности корпускулярного антигена (контакт белка С1q только с одной молекулой иммуноглобулина G не обеспечивает активации компонента С1).

В результате взаимодействия ассоциированных с антигенами антител класса М и G с белковым компонентом С1q происходит некоторое изменение его пространственной структуры, сопровождающееся появлением у него ферментативной активности. Активированный белок С1q модифицирует белок С1s, придавая ему свойства сериновой протеазы. С приобретением ферментативных свойств белком С1s завершается первый этап классического пути активации системы комплемента.

Следующий этап предполагает активацию фактора С4 под действием образовавшейся на первом этапе сериновой протеазы (активного белка-фермента С1s). Причем С4 под действием активного белка С1s расщепляется на два фрагмента: С4а (мелкий, является медиатором воспаления) и С4b (более крупный, ковалентно связывается с мембраной патогена, после чего взаимодействует с фактором С2). После взаимодействия С4b с фактором С2, которое происходит с участием ионов Мg²⁺, изменятся пространственная структура фактора С2, в результате чего он становится чувствительным к сериновой протеазе (активированному фактору С1s). Под действием этой протеазы фактор С2 расщепляется на два фрагмента: С2а и С2b. Фрагмент С2b, подобно белку С1s, проявляет свойства сериновой протеазы и совместно с белком С4b представляет собой фермент С3/С5-конвертазу, прикрепленную к поверхности патогена. Образовавшийся фермент С3/С5-конвертаза взаимодействует с фактором С3 и катализирует расщепление этого фактора на два фрагмента С3а (более мелкий фрагмент, является медиатором воспалительной реакции) и С3b (остается прикрепленным к поверхности патогена). Фрагмент С3b взаимодействует с определенными рецепторами на фагоцитах, тем самым способствуя прикреплению патогена, с которым он связан, к мембране фагоцита (т.е. фагоцит соединяется с патогенном через посредство компонента С3b). Такое прикрепление патогена к поверхности фагоцита, осуществляющееся с участием компонента С3b, в свою очередь, сопровождается фагоцитозом этого патогена (т.е. компонент С3b оказывает опсонизирующее действие в отношении многих бактерий и вирусов, облегчая их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами). Кроме опсонизирующего действия, компонент С3b, фиксированный на мембране патогена, взаимодействует с фактором С5, делая его доступным для действия С3/С5-конвертазы, которая расщепляет С5 на два фрагмента: С5а (выступает в качестве воспалительного фактора и хемоаттрактанта, привлекая в зону проникновения патогена фагоцитирующие клетки) и С5b (остается связанным с мембраной патогена). Компонент С5b последовательно взаимодействует с факторами С6, С7 и С8. Образующийся комплекс С5b678, зафиксированный на мембране патогена, взаимодействует с несколькими молекулами (2 или более) фактора С9, которые под воздействием этого комплекса изменяет свою пространственную структуру так, что как бы развертываются и становятся способными проникать внутрь билипидного слоя мембраны патогена. Внутри билипидного слоя мембраны патогена проникшие молекулы фактора С9 полимеризуются в кольцеобразный мембраноатакующий комплекс, который формирует трансмембранный канал полностью проницаемый для электролитов и воды. Таким образом, комплекс С5b678 способствует проникновению в толщу мембраны патогена молекул фактора С9, которые соединяясь друг с другом, образуют поры в мембране. Количество таких пор в мембране патогена будет тем большим, чем больше проникло молекул фактора С9 в толщу билипидного слоя. За счет высокого коллоидно-осмотического давления внутри чужеродной клетки в нее через поры, образовавшиеся из молекул фактора С9, поступают ионы натрия и вода, что приводит к набуханию клетки и последующему ее лизису.

Таким образом, активация факторов системы комплемента по классическом пути осуществляется в следующей последовательности:

С1 С4 С2 С3 С5 С6 С7 С8 С9

СХЕМА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И АКТИВАЦИИ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА ПО КЛАССИЧЕСКОМУ ПУТИ

С1qrs