Основные принципы регуляции и функционирования клеток. Рецепторы, типы рецепторов

Клетка является сложной открытой динамической системой, содержащей множество входов и выходов.

Рисунок 1. Системная модель клетки. Общие входы и выходы

В процессе жизнедеятельности клетка выполняет две основные задачи: обеспечивает поддержание стабильности жизнеобеспечения клеточной системы и реализует специфические функции, присущие определенному виду клеток (рис.2).

Поддержание стабильности подсистемы жизнеобеспечения происходит за счет выработки энергии, трансмембранного переноса вещества, синтеза клеточных и тканевых структур, размножения клеток.

Выработка необходимой для жизни клетки и организма в целом энергии происходит в процессе протекания процессов распада клеточных и тканевых структур (катаболизма), а также сложных соединений, содержащих энергию.

Трансмембранный перенос веществ обеспечивает поступление на входы клетки необходимых веществ и выведение через ее выходы продуктов обмена и веществ, используемых другими клетками организма.

Рисунок 2. Системная модель клетки. Разделение функций клетки

В процессе синтеза тканевых и клеточных структур, а также необходимых для жизнедеятельности соединений (анаболизма) энергия расходуется и накапливается. С пищей питательные вещества поступают, как правило, в виде продуктов, образующихся в результате гидролиза белков, жиров и углеводов. К ним относятся моносахара, аминокислоты, жирные кислоты и моноглицериды. Процесс синтеза обеспечивает восстановление структур клетки, подвергающихся распаду.

Размножение клеток в организме обеспечивает его рост и развитие, восстановление клеточных структур, способствует сохранению целостной структуры и нормальному функционированию организма.

Жизнедеятельность самой клетки обеспечивается взаимодействием всех ее органелл и клеточной мембраны. Клеточные органеллы находятся в гиалоплазме, состоящей из воды и находящихся в ней различных ионов и органических веществ (глюкозы, аминокислот, белков, фосфолипидов и других). Гиалоплазма составляет внутреннюю среду клетки, обеспечивающую взаимодействие всех клеточных структур посредством транспорта веществ, потребляемых и синтезируемых клеткой. Гиалоплазма также хранит гликоген, липиды, пигменты. Большинство внутренних органелл имеют свои мембраны (ядро, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, митохондрии, лизосомы). Они построены по тому же принципу, что и клеточные мембраны. Некоторые внутриклеточные органеллы не имеют собственной мембраны (рибосомы, микротрубочки, микрофиламенты и промежуточные филаменты).

Специфические функции характеризуются выполнением каждой клеткой определенной задачи, которая, в свою очередь, определяется генетически запрограммированным алгоритмом. Например, работа нервных клеток заключается в восприятии сигнала, его передаче, переработке и хранении информации. Возбуждение мембраны нейрона заканчивается выбросом медиатора в синаптическую щель. Таким образом, путем трансформации электрического импульса в химический сигнал происходит передача информации по всем звеньям нервной системы. Каждая секреторная клетка осуществляет синтез и выделение специфических веществ, важных для функционирования организма. В результате секреции выделяются слюна, желудочный и кишечный сок, желчь, молоко, гормоны и другие биологически активные соединения. Секреторные клетки участвуют в работе и регулировании функций многих органов: желудка, поджелудочной железы, щитовидной железы и других. Мышечные клетки в организме выполняют сократительную функцию: сокращения клеток поперечнополосатой мускулатуры обеспечивают работу опорно-двигательного аппарата, гладкой мускулатуры - работу внутренних органов.

Входы подсистемы специфических функций определяют проникновение в клетку гормонов, медиаторов, биологически активных веществ и других соединений, выходы - выполнение специфических функций клетки (выделение гормона, проведение нервного импульса, сокращение мышечной клетки). Именно реализация специфических функций клеток обеспечивает слаженную работу организма как единого целого.

В реальности организм человека существует, постоянно подвергаясь воздействию самых разнообразных и изменчивых внешних факторов. К ним могут быть отнесены температура окружающей среды, давление и влажность воздуха, концентрация в атмосфере вредных для организма веществ и так далее. Они могут меняться во времени как закономерным, так и случайным образом.

Сам по себе известен и хорошо понятен принцип работы механизма обратной связи. Благодаря приспособительным (адаптационным) механизмам физические и химические параметры, определяющие жизнедеятельность клетки, меняются в сравнительно узких пределах, несмотря на значительные изменения внешних условий. Зоны устойчивости характеризуются пределами изменений значений параметров входных сигналов подсистемы жизнеобеспечения, при которых процессы в клетке протекают нормально. В качестве входных сигналов можно рассматривать количество питательных веществ, содержание кислорода, углекислого газа, гормонов в крови и другие. Внутриклеточные параметры, например показатель кислотно-щелочного равновесия (рН), поддерживаются на заданном относительно постоянном уровне.

В цитоплазме клеток рН составляет 6,7-7,3 (разница, определяющая зону устойчивости, составляет 0,6). Более строгими являются требования к изменению этого показателя со стороны крови: рН крови может изменяться только в пределах 7,35-7,45 (зона устойчивости составляет 0,1, что в 6 раз меньше, чем для рН цитоплазмы клеток). При отклонении значений этих параметров за пределы зон устойчивости изменяется скорость протекания биохимических реакций, вплоть до торможения. Активность большинства клеточных ферментов зависит от показателя рН, так как при его повышении внутри клеток нарушается структура белка и, в частности, ферментов. Считается, что увеличение рН внутри клеток поджелудочной железы служит одним из сигналов начала реакций запрограммированной их гибели (апоптоза).

Постоянство температуры внутри клетки также способствует оптимальному течению в ней химических реакций. Организм человека удерживает температуру тела на определенном уровне. Жизненные процессы в организме протекают в узких температурных границах: при температуре от 22 °C до 43 °C. Повышение температуры живых тканей выше 45-47 °С сопровождается необратимыми изменениями и прекращением жизни из-за свертывания белков и инактивации ферментов. При температуре ниже 22 °C наступает торможение работы клетки, обусловленное значительным замедлением обмена веществ и энергии.

Функционирование подсистемы, обеспечивающей выполнение специальных функций, также невозможно без механизма обратной связи, поддерживающего гомеостаз в клетке. Например, в системе гормональной регуляции постоянный уровень, в частности, кортикостероидов поддерживается благодаря такому механизму. Гипофиз отслеживает концентрацию данных гормонов в крови и при ее уменьшении выделяет в кровь адренкортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ стимулирует образование кортикостероидов в корковом веществе надпочечников, концентрация гормонов увеличивается. При повышенном уровне гормонов, наоборот, идет сигнал на прекращение выработки АКТГ.

Клеточный рецептор -- молекула (обычно белок) на поверхности клетки, клеточных органелл или растворенная в цитоплазме, специфически реагирующая изменением своей пространственной конфигурации на присоединение к ней молекулы определенного химического вещества, передающего внешний регуляторный сигнал и, в свою очередь, передающая этот сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы, нередко при помощи так называемых вторичных посредников или трансмембранных ионных токов. Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса. Кроме того зрительные рецепторы реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическому давлению, вызываемому колебаниями воздуха и иными воздействиями.

Существуют следующие виды рецепторов:

Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

Два основных класса мембранных рецепторов -- это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы. Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводитъ к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор. Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).

2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина).

Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком -- вблизи C-конца в цитоплазме.

Активация рецептора приводит к тому, что его б-субъединица диссоциирует от вг-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент, продуцирующий вторичные посредники.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это -- трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками. Внутриклеточные рецепторы - как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.

Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник - цГМФ.

Большинство обычных сенсорных рецепторов (химических, температурных или механических) деполяризуется в ответ на стимул (такая же реакция, как и у обычных нейронов), деполяризация ведёт к высвобождению медиатора из аксонных окончаний. Однако существуют исключения: при освещении колбочки потенциал на её мембране возрастает -- мембрана гиперполяризуется: свет, повышая потенциал, уменьшает выделение медиатора.

Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

Аденилатциклазная система. Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза, который актализирует превращение АТФ в цАМФ. Этот фермент может либо стимулироваться Gs-белком (от английского stimulating), либо подавляться Gi-белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цФМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А, PKA. Это приводит к ее активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

Фосфолипазно-кальциевая система. Gq-белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума, что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

Гуанилатциклазная система. Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ. цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.