Молекулярные основы онкогенеза. Онкогены, протоонкогены, гены-супрессоры опухолей (гсо).

Онкогенами называют гены, вызывающие развитие опухолей. Вирусные онкогены сначала были обнаружены у онкогенных вирусов. Клеточные онкогены, так называемые протоонкогены, являются почти точными копиями (гомологами) вирусных онкогенов. Кодируемые такими генами белки принимают участие в регуляции процессов роста и дифференцировки, в особенности клеточной пролиферации. В свою очередь контроль за функционированием этих генов осуществляется генами-онкосупрессорами (антионкогенами).

Протоонкогены приобретают свойства онкогенов за счет мутации, делении, суперэкспрессии, т. е. они могут вызывать развитие опухоли, если одновременно нарушена регуляция со стороны генов-супрессоров.

Общим признаком всех онкогенов является кодирование белков, принимающих участие в передаче сигнала.

1. Лиганды, кодируемые протоонкогенами, обнаруживаются как внеклеточные продукты. Они гомологичны ростовым факторам.

2. Кодируемые протоонкогенами мембранные рецепторы подобны рецепторам первого типа, которые имеют один трансмембранный домен, обладающий тирозинкиназной активностью и способный связыватьгормоны и ростовые факторы.

3. В нормальных клетках ГТФ-связывающие белки присутствуют как в плазматической мембране, так и вцитоплазме. Мембранные G-белки передают сигнал от рецепторов третьего типа, имеющих семь трансмембранных тяжей на эффекторные системы плазматической мембраны. Внутриклеточные G-белки принимают участие в регуляции синтеза и транспорта белков. G-белки медленно гидролизуют ГТФ (GTP) до ГДФ и переходят в неактивное состояние. Белки, кодируемые протоонкогеном ras и рядом других онкогенов, родственны ГТФ-связывающим белкам.

4. Ядерные рецепторы гормонов передают сигнал о г липофильных сигнальных веществ путем регуляциитранскрипции определенных генов. Некоторые протоонкогены принадлежат к этому семейству лиганд-активируемых факторов транскрипции.

5. Ядерные онкосупрессоры блокируют вступление дифференцированных клеток в митотический цикл. Кодирующие их гены также могут быть отнесены к антионкогенам.

6. ДНК-связывающие белки хроматина обладают разнообразными функциями. Некоторые онкогеныобнаруживают сходство с факторами транскрипции.

7. Протеинкиназы играют центральную роль в механизме внутриклеточной передачи сигнала. Эти ферменты катализируют фосфорилирование белков, модулируя их биологическую активность, к-ая возвращается к норме лишь после действия протеинфосфатаз. Конверсия белков путем фосфорилирования (протеинкиназами) и дефосфорилирован (протеинфосфатазами) считается основным механизмом регуляции многих внутриклеточных процессов. К семейству протеинкиназ принадлежат многие белки, кодируемые протоонкогенами. Большое семейство протеинкиназ подразделяется на группы как по мех-му активации, так и по типусубстрата. Протеинкиназы А активируется цАМФ, протеинкиназы G — цГМФ, протеинкиназы С — диацилглицерином (ДАГ), Са2+/кальмодулин-зависимые киназы — ионами кальция. Классификация по типу субстрата зависит от того, какая аминокислота фосфорилируется данным ферментом. Известны тирозинкиназы и серин/треонинкиназы. При этом киназы могут иметь широкий спектр специфичности по субстрату или фосфорилировать только немногие белки. Многие протеинкиназы являются растворимыми белками, другие относятся к мембранным белкам, имеющим трансмембранные домены или заякоренным на мембране с помощью жирных кислот.