Производные гемоглобина

Гемоглобин взаимодействует с различными лигандами, для этого предназначена шестая координационная связь железа в геме. К производными гемоглобина относят:

1. оксигемоглобин HbО₂ – соединение молекулярного кислорода с гемоглобином. Чтобы подчеркнуть тот факт, что валентность железа при этом связывании не меняется, реакцию называют не окислением, а оксигенацией; обратный процесс называется дезоксигенацией. Когда хотят специально отметить, что гемоглобин не связан с кислородом, его называют дезоксигемоглобином;

2. карбоксигемоглобин HbСО. Валентность железа в результате присоединения угарного газа (моноксида углерода – СО) также остается II. СО связывается с гемом примерно в двести раз прочнее, чем связь гем- О₂. Не большая часть молекул гемоглобина (1%) в нормальных условиях связывает СО. У курильщиков же к вечеру эта величина достигает 20%. При отравлении монооксидом углерода наступает смерть от удушья, недостаточного снабжения тканей кислородом.

3. метгемоглобин (HbОН). Он не связывает молекулярный кислород. Атом железа в его молекуле находится в степени окисления 3+. Метгемоглобин образуется при воздействии на гемоглобин окислителей (оксидов азота, метиленового синего, хлоратов). В крови человека метгемоглобин находится в незначительных количествах, но при некоторых заболеваниях (например, нарушение синтеза ГЛ-6-фосфатДГ), либо при отравлении окислителями его содержание возрастает, что может быть причиной летального исхода, так как метгемоглобин не способен к переносу кислорода от легких к тканям;

4. цианметгемоглобин (HbСN) – метгемоглобин оказывает и положительное действие. Он связывает СN^- с образованием цианметгемоглобина и спасает организм от смертельного действия цианидов. Поэтому для лечения отравлений цианидами применяют метгемоглобинообразователи (тот же нитрит Na);

5. карбгемоглобин образуется, когда гемоглобин связывается с СО₂. Однако СО₂ присоединяется не к гему, а к NН₂ – группам глобина:

HbNH₂ + CO₂= HbNHCOO^- + H⁺

Причем дезоксигемоглобин связывает больше СО₂, чем оксигемоглобин. Образование карбгемоглобина используется для выведения СО₂ из тканей к легким. Этим путем выводится 10-15% СО₂.

Вопрос 7. Механизм насыщения гемоглобина кислородом

За счет шестой координационной связи к атому железа присоединяется молекула кислорода с образованием оксигемоглобина. Пиррольные кольца гема расположены в одной плоскости в то время как атом железа несколько выступает из этой плоскости. Присоединение кислорода «выпрямляет» молекулу гема: железо перемещается в плоскость пиррольных колец на 0,06 нм, так как диаметр координационной сферы атома железа уменьшается. Гемоглобин связывает 4 молекулы кислорода (по одной молекуле на гем в каждой субъединице). Оксигенерирование сопровождается значительными конформационными изменениями в гемоглобине. Перемещаясь в плоскость пиррольных колец, Fe, соединенное в 5 координационном положении с остатком HisF8 «тянет» пептидную цепь на себя. Происходит изменение конформации этой цепи и связанных с ней других полипептидных цепей, поскольку один протомер соединен многими связями с другими протомерами. Это явление называют коопреативностью изменения конформации протомеров. Изменения конформации таковы, что первоначальное связывание О₂ с одной субъединицей ускоряет связывание молекул кислорода с отстальными субъединицами. Это явление известно как гомотропный положительный кооперативный эффект (гомотропный, потому что участвует только кислород). Именно это обуславливает сигмовидный характер кривой насыщения гемоглобина кислородом. Четвертая молекула кислорода присоединяется к гемоглобину в 300 раз легче, чем первая молекула. Чтобы составить себе более ясное представление об этом механизме, целесообразно рассматривать структуру гемоглобина в виде двух гетеродимеров, образованных  и  - субъединицами: ₁ ₁ и ₂ ₂. Незначительный сдвиг атома железа приводит к тому, что одна /  пара субъединиц, поворачивается относительно другой /  - пары. При этом между субъединицами разрушаются нековалентные связи, обусловленные электростатическими взаимодействиями. Один набор связей между димерами замещается на другой, происходит их относительная ротация.

Четвертичная структура частично оксигенерированного гемоглобина описывается как Т-состояние (от англ. Taut –напряжение), полностью оксигенерированному гемоглобину (HbО₂) отвечает R – состояние (relaxed- релаксирование). Состояние характеризуется меньшим сродством к кислороду, вероятности перехода из Т- формы в R-форму повышается по мере последовательного оксигенерирования каждой из 4 гемогрупп. Солевые мостики (нековалентные связи) по мере присоединения кислорода разрушаются, увеличивая вероятность перехода из Т – формы в R- форму (состояние высокого сродства).