III. Генетически обусловленные болезни, вызывающее очень раннее старение организма

Прогерия.

Прогерия - это заболевание, которое вызывает быстрое, преждевременное старение организма. Прогерия является чрезвычайно редким генетическим заболеванием, которое вызывает быстрое старение начиная с самого раннего детства. Прогерия не поддается лечению и приводит к серьезному атеросклерозу, который становится причиной болезни сердца или инсульта. Прогерия в конечном счете фатальна. Ожидаемая продолжительность жизни ребенка с прогерией составляет около 13 лет, хотя некоторые дети живут дольше 20 лет.

Дети с прогерией обычно выглядят нормальными при рождении. Примерно в возрасте двух лет дети с прогерией начинают испытывать нарушения развития, которые включают в себя медленный рост и плохой набор веса. Другие симптомы включают потерю жира в теле, выпадение волос (облысение), не соответствующий возрасту ребенка вид кожи, скованность суставов, дополнительные аномалии и вывих бедра.

Симптомы прогерии:

· Отсутствие развития, которая заключаются в медленном росте и плохом набору веса, потерей жировых тканей в организме и стареющая на вид кожа.

· Жесткость суставов, вывихи бедра, ороговение и уплотнение кожи на туловище и конечностях, что называется склеродермией.

· Выпадение волос (облысение), потеря бровей и ресниц, заметные вены на голове и глазах, маленькая нижняя челюсть (микрогнатия), и неправильный рост зубов.

Прогерия в конечном итоге приводит к серьезному, преждевременномуе затвердеванию артерий, называемым атеросклерозом. Это приводит к болезни сердца или инсульту и в конечном итоге заканчивается смертью. Ожидаемая продолжительность жизни ребенка с прогерией составляет около 13 лет, хотя некоторые дети живут дольше подросткового и старшего юношеского возраста.

Синдром Вернера.

Одним из наиболее известных заболеваний с признаками ускоренного старения является синдром Вернера (прогерия взрослых) - аутосомно-рецессивное заболевание (то есть контролируется рецессивными аллелями аутосомного гена), характеризующееся проявлением симптомов преждевременного старения кожи, сосудистой и репродуктивной системы, костей. До полового созревания пациенты развиваются нормально. Симптомы старения у них начинаются в ранней зрелости. Уже в молодом возрасте они страдают от катаракт, склеродермальных и дегенеративных сосудистых изменений, диабета и атеросклероза, остеопороза, высокой частоты некоторых видов рака, поседения. Больные преждевременно погибают либо от рака, либо от сердечно-сосудистой патологии. Средняя продолжительность жизни при данном заболевании - 40-50 лет.

Функция гена данного заболевания была охарактеризована первой среди генов всех прогерий (пионерская статья). При синдроме Вернера аутосомно-рецессивная мутация в гене WRN, находящемся на хромосоме 8, приводит к нарушению функции особой ДНК-геликазы. Основная роль белка WRN в клетке - реинициирование блокированных репликационных вилок. В результате мутации вызывается нарушение репликации и репарации ДНК, экспрессии генов, ускоренное укорочение теломер и повышенная чувствительность клеток к апоптозу (обзор).

Синдром Хатчинсона-Гилфорда.

Очень часто, когда говорят о прогериях, имеют в виду именно синдром Хатчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford syndrome), так называемую "прогерию детей". Это крайне редкое заболевание (<1/1000000, тогда как частота предыдущих прогерий составляет в среднем < 1/100000). Еще одним отличием данной прогерии является то, что мутация, вызывающая ее, всегда возникает de novo, то есть не наследуется. Это не удивительно, поскольку носители погибают до репродуктивного возраста. Дети шестилетнего возраста при синдроме Хатчинсона-Гилфорда выглядят как уже пожилые люди и погибают от сильного атеросклероза к 13 годам. Данное заболевание отличают неспособность к росту, липоатрофия, костные нарушения, маленький клювообразный нос, срезанный подбородок, полная потеря волос, пятнистая гипопигментация кожи. С развитием заболевания возникают атеросклеротические бляшки, которые становятся проникающими, приводя к сердечным приступам и смерти.

Заболевание связано с дефектом гена структурного белка ядерной оболочки ламина А (lmna), что приводит к изменению структуры ядра, нестабильности генома и нарушению экспрессии генов. Мутация приводит к синтезу укороченной версии белка и, соответственно, к недостатку количества ламина А дикого типа.

Прогерия Хатчинсона-Джилфорда сопровождается дефектами в ядерной структуре и функциях: присутствует дизморфия поверхности ядра, увеличение уровня повреждений ДНК, снижение экспрессии ряда ядерных белков, включая важные гетерохроматиновые белки HP1 и LAP2 (из группы ламин А-ассоциированных белков). Кроме того, в клетках больных нарушен паттерн модифицированных гистонов: происходит снижение гетерохроматин-специфичного триметилирования по остатку Lys9 в гистоне H3. Таким образом, ядра клеток больных прогерией Хатчинсона-Джилфорда теряют гетерохроматин. В результате происходит патологическая сверхактивация ряда транскриптов, в норме репрессированных, например перицентрического сателлитного повтора III. Коррекция сплайсинга ламина А в клетках пациентов восстанавливает: нормальную морфологию ядра, гетерохроматин-специфичную модификацию гистонов, экспрессию ряда дисрегулированых генов