Образование вторичных посредников – дело интегральных белков плазматической мембраны.

Первые этапы передачи сигнала с образованием вторичных посредников протекают с участием интегральных белков плазматической мембраны. В этом процессе участвуют 7 ТМС рецептор, Gбелок и фермент, способствующий образованию вторичного посредника.

Схематическое изображение структуры-адренэргического рецептора показана на рис слева. Этот рецептор является членом одного из подсемейств большого суперсемейства 7 ТМС рецепторов, включающего 3 подсемейства: 1) подсемейство-адренергического рецептора; 2) подсемейство секретиноподобных рецеторов;3)подсемейство метаботропнык глутаматных рецепторов. Это разделение основано на особенностях аминокислотных последо­вательностей этих рецепторов.

Предста­вители подсемейства -адренергического рецептора состав­ляют большинство 7-TMS рецепторов, идентифицированных к настоящему времени. Это подсемейство включает- и-адренергические рецепторы, рецепторы гистамина, серотонина, брадикинина, субстанции Р, ангиотензина, интерлейкина 8, тромбина, саматостатина, гликопротеиновых гормонов, ацетилхолина (М-холинорецепторм) и т.д.

-адренергический рецептор, связывающий катехоламиновые агонисты (адреналин, норадреналин и т.д.), состоит из 418 аминокислотных остатков. Его внеклеточный N-концевой домен имеет два участка (сайта) гликозилирования. Гид­рофобные участки аминокислотной последовательности -адренергического рецептора образуют 7 трансмембранных а-спиральных сегментов, которые соединены между собой гидрофильными экстраклеточными и внутриклеточными петлями (послед­ние содержат участки взаимодействия с G-белком).

Подсемейство секретиноподобных рецепторов.Это подсемейство включает пептидергические рецепто­ры секретина, глюкагона, вазоинтестинального пептида, паратирина, кальцитонина, соматолиберина и др. Эти рецепторы характеризуются достаточ­но высокой гомологией аминокислот­ной последовательности внутри под­семейства и низкой гомологией с ре­цепторами подсемейства-адренергического рецептора. Все представители подсемейства секретиноподобных рецепторов связаны с Gs-белком, акти­вация которого лигандорецепторным комплексом приводит к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ. Вмес­те с тем, известно, что наряду с акти­вацией Gs-белка, рецепторы глюкагона, паратирина и кальцитонина активируют и другие G-белки, приводящие к увеличению внутриклеточного уровня Са²* и инозитолтрифосфата.

Подсемейство метаботропных глутаматных рецепторов.Метаботропные глутаматные рецепторы образуют третье, высокоспециализированное подсемейство 7-TMSре­цепторов. Глутаматорецепторный комплекс активирует Gq-белок, что в конечном итоге приводит к стимуляции образования инозитолтрифосфата и мобилизации внутриклеточного Са²*. Поскольку увеличение внутриклеточного содержания послед­него ведет к активации многих метаболических процессов в клетке эти рецепторы носят название метаботропных в от­личие от ионотропных глутаматных рецепторов, являющихся лигандозависимыми ионными каналами. Метаботропные глутаматные рецепторы присутствуют в клетках центральной и периферической нервной системы, где участвуют в регуляции разнообразных функций в ответ на действие агониста L-глутамата.

Метаботропные рецепторы характеризуются очень низкой степенью гомологии аминокислотной последовательности со всеми другими 7-TMS рецепторами. Эти рецепторы имеют значительно более высокую молекулярную массу по сравнению с типичными представителями других подсемейств 7-ТМSрецепторов.

Рис.11.5. Схема строения мембраносвязанного Gбелка

Второй участник передачи сигнала – G белки. Эти белки довольно широко представлены в клетке. Можно выделить по крайней мере 2 типаGбелков:

а) большие, состоящие из нескольких субъединиц, (как правило, гетеротримеры, состоящие из ,исубъединиц с молекулярной массой 42kDa, 35kDaи 10kDaсоответственно) обычно связаны с мембранами благодаря липидным компонентам (пальмитиновая кислота) ковалентно присоединяемым к белку после синтеза на рибосомах

б) низкомолекулярные, состоящие из одной полипептидной цепи (23 кДа), находятся в цитозоле

Все Gбелки обладают ГТФазной активностью (отсюда их название) и их конформация зависит от того, связаны ли они в данный момент с ГДФ или ГТФ. Эти белки в клетке играют роль своеобразных молекулярных «выключателей» многих биохимических процессов (см. раздел по синтезу белков).

На рис.11.5 представлена схема строения мембраносвязанногоGбелка. Он состоит из 3 субъединиц,и. В обычном (неактивном) состоянии три субъединицы соединены вместе исубъединица связана с ГДФ.

После присоединения гормона к 7 ТМС рецептору и взаимодействия сGбелком в последнем происходит замена ГДФ на ГТФ иGбелок диссоциирует с образованием свободнойсубъединицы и димера субъединиц.субъединица и димерсубъединиц затем перемещаются по мембране и могут взаимодействовать с третьим мембраносвязанным участником передачи сигнала эффекторным белком. Им может быть фермент, катализирующий образование низкомолекулярных вторичных посредников.

Конечный эффект такого взаимодействия или активирование (Gs–белок) или ингибирование (Gi-белок) эффекторного белка. Продолжительность эффекта определяется ГТФазной активностью-субъединицы и после гидролиза ГТФ до ГДФ действие субъединиц прекращается и происходит реассоциация их в исходное тримерное состояние.