Сигнальные гидрофобные молекулы взаимодействуют с внутриядерными и цитозольными рецепторами

Витамин Д, ретиноевая кислота, стероидные и тиреоидные гормоны связываются с внутриклеточными рецепторами, ко­торые являются лигандоактивируемыми белками, регулирую­щими генную активность. Несмотря на различия этих гидрофобных сигнальных молекул по химической структуре и фун­кции, общий механизм их действия во многом сходен. Они свободно диффундируют через плазматическую мембрану клетки-мишени и обратимо связываются с внутриклеточными рецепторными белками. Связывание лиганда ведет к измене­нию конформации рецепторного белка (процесс, называемый активацией рецептора), что повышает сродство последнего к ДНК и позволяет рецептору связываться со специфическими генами в ядре и регулировать их экспрессию.

Рецепторы ви­тамина Д, ретиноевой кислоты, стероидных и тиреоиднык гор­монов образуют суперсемейство внутриклеточных рецепторов. Рецепторы этого суперсемейства на основе различий их аминокислотных последовательностей можно разделить на 2 подсемейства: подсемейство рецепторов стероидных гормо­нов и подсемейство рецепторов тиреоидных гормонов. К ре­цепторам подсемейства стероицных гормонов относятся ре­цепторы глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов, прогестерона. К рецепторам подсемейства тиреоидных гормонов относятся рецепторы эстрогенов, тиреоидных гор­монов, витамина Д и ретиноевой кислоты

Рецепторы подсемейства стероидных гормонов, находясь в цитозоле, образуют мультимерные комплексы с белками теплового шока (heatshackproteins-hsp):hsp90,hsp70 иhsp56. Белки теплового шока блокируют ДНК-связывающий домен рецептора. Связывание гормона рецептором приводит к отделению белка-ингибитора, и в результате рецептор ак­тивируется. Активированный гормонорецепторный комплекс подвергается транслокации в ядро, где и происходит его взаимодействие со строго определенными гормонузнающими элементами ДНК (hormoneresponseelement-HREs).

Рецепторы подсемейства тиреоидных гормонов находятся преимущественно в ядре в связанном с хроматином состоя­нии, за исключением рецепторов эстрогенов, которые в ядре образуют комплексы с hsp 90.

Полипептидная цепь рецепторов стероидных гормонов содержит от 800 до 1000 аминокислотных остатков и образует 3 домена: 1) гормоносвязываощий домен; 2) ДНК-связываю­щий домен и 3) вариирующая область, содержащая геноактивирующий домен (домен, активиру­ющий транскрипцию).

Центральная часть молекулы каждого рецептора стероид­ных гормонов содержит ДНК-связывающий домен. Аминокис­лотные последовательности этого домена у разных рецепто­ров стероидных гормонов являются высокогомологичными.

Достаточно обширная N-концевая область рецепторов стероидных гормонов содержит последовательности, вовлечен­ные в активацию экспрессии генов. Удаление этой области у рецепторов стероидных гормонов лишает их способности ак­тивировать экспрессию генов. Гормоносвяэывающий домен находится в С-концевой области рецепторов стероиднык гормонов.

Внутриклеточные рецепторы трийодтиронина (ТЗ) и тирок­сина (Т4) являются белками с молекулярной массой 53—55 кДа. Существуют 4 изоформы рецептора тиреоидных гормонов: 1,2,1,2