Многие рецепторы сами обладают ферментативной активностью.

Как упоминалось выше, существует большая группа рецепторов, которые обладают ферментативной активностью. Это 1ТМС рецепторы. Взаимодействие с сигнальной молекулой активирует рецептор, который катализирует, как правило, фосфорилирование других ферментов или белков, являющихся регуляторами ферментативной активности.

Гуанилатциклаза (ГЦ) - фермент с рецепторными функциями. Второй циклический пуриновый нуклеотид ц ГМФ закрепляет за циклическими пуриновыми нуклеотидами славу вторичных посредников в механизме переноса сигналов в клетку. При взаимодействии с сигнальной молекулой гуанилатциклаза катализирует образование гуанозин 3’,5’ - циклический монофосфата (циклический ГМФ или цГМФ) из ГТФ.

Известны два типа (изофермента) ГЦ:

1.первый тип представлен двумя схожими мембраносвязанными формами, которые активируются внеклеточными лигандами: предсердным натрийуретическим фактором (НФП) (ГЦ в клетках почечных собирательных трубочек и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов) и гуанилином (ГЦ в эпителиальных клетках кишечника). Гуанилиновый рецептор - также мишень бактериального эндотоксина, вызывающего тяжелую диарею.

2. второй тип - растворимый фермент, который активируется внутриклеточным оксидом азота (NO); эта форма найдена во многих тканях, включая мышечные клетки сердца и кровеносных сосудов

Циклический ГМФ - вторичный посредник, который несет разные сообщения в различных тканях. В почке и кишечнике он вызывает изменения в транспорте ионов и воды; в сердеч ной мышце он способствует мышечному расслаблению, в мозге он может включаться

Рис.11.12. Строение рецептора НФП.

и в процессы развития и участвует в регуляции функций сформировавшегося мозга. ГЦ в почках активируется предсердным натрийуретическим фактором (НФП), который секретируется клетками предсердий при их растяжении от увеличения объема крови. Доставляемый по крови к почке, НФП активирует ГЦ в клетках собирательных трубочек. Повышение при этом уровня ц ГМФ способствует увеличению почечной экскреции Na и, следовательно, воды. Потеря воды восстанавливает объем крови, противодействуя стимулу, который первоначально вызвал секрецию НФП .

Гладкие мышцы сосудов также имеет рецепторнyю гуанилатциклазу ; при связывании с этим рецептором, НФП вызывает расслабление мышц сосудистой стенки (вазодилятатацию), что ведет к снижению кровяного давления.

Рецепторная ГЦ в плазматической мембране кишечных эпителиальных клеток активируется кишечным пептидом, гуанилином, который регулирует секрецию Cl^- в кишечнике. Этот рецептор является также мишенью устойчивого к высокой температуре пептидного эндотоксина, образуемого E. coli и другими грамотрицательными бактериями. Повышение концентрации ц ГМФ, вызванной эндотоксином увеличивает секрецию Cl и следовательно уменьшает реабсорбцию воды кишечным эпителием, вызывая диарею.

Рис 11.13. Синтаза оксида азота

Совершенно иной тип ГЦ - цитозольный белок с прочно связанной группой гема (рис.11.12 ). Этот фермент активируется оксидом азота (NO). Последний образуется из аргинина Са²⁺ зависимой NO синтазой (NOC), присутствующей во многих животных тканях.

NOC –сложный фермент, катализирующий образование оксида азота из аргинина(см рис). Комплекс Са2+-калмодулин обеспечивает формирование функционально активной пространственной организации доменов NOC, связанных с коферментами (гем, тетрагидробиоптерин и флавиновые коферменты ), необходимой для переноса электронов и протонов на молекулу кислорода. Оксид азота – газ, который легко распространяется путем диффузии из синтезировавшей его клетки к близлежащим клеткам. В клетках-мишенях, он связывается с группой гема ГЦ, активируя образование цГМФ. В сердце, цГМФ вызывает снижение силы сердечных сокращений, стимулируя ионные насос (ы), удаляющие кальций из цитозоля.

Это индуцированное оксидом азота расслабление сердечной мышцы лежит в основе механизма действия таблеток нитроглицерина и других нитровазодилятаторов, принимаемых для уменьшения боли в сердце, вызванной нарушением доставки кислорода при спазмах коронарных сосудов. Оксид азота нестабилен, и его действие кратковременно; в течение нескольких секунд после его формирования, он подвергается окислению в нитриты или нитраты.Нитровазодилятаторы оказывают длительное расслабление сердечной мышцы, потому что они разрушаются медленно, обеспечивая более продолжительное действие NO.

Избыточное кратковременное образование NO может привести к к развитию шока, а длительное ее образование лежит в основе развития хронического воспаления. Ишемические повреждения, возникающие при реперфузии, связаны с нарушением функции iNOС

Большинство эффектов цГМФ, как предполагают, опосредуется цГМФзависимой протеинкиназой, также называемой протеинкиназой G или ПкG, которая фосфорилирует остатки Сер и Тре в белках- мишенях после ее активирования цГМФ. Каталитические и регулирующие домены этого фермента расположены на одном полипептиде. (ММ. 80,000). Связывание цГМФ активирует каталитический домен. Ц ГМФ обладает и другим действием. Оно проявляется в механизмах восприятия света: цГМФ стимулирует открытие специфичных ионных каналов в палочках и колбочках сетчатки.И наконец, цГМФ - активатор фосфодиэстераз, катализирующих гидролиз цАМФ и тем самым значительно снижающим эффект цАМФ опосредованных путей передачи сигнала в клетки.