III. Наносистемы для интраназальной доставки лекарственных препаратов

Разработки по созданию лекарственных нанопрепаратов были начаты на основе липосом в мире в 1970-е годы. Позже для этих целей стали использовать и другие носители. К настоящему времени ряд нанопрепаратов уже разрешен к применению в разных странах, и на мировом рынке фармацевтической продукции присутствует около 30 таких препаратов.

Эти наносистемы целесообразно применять для:

- активных веществ, нерастворимых или плохо растворимых в воде и физиологически приемлемых растворителях;

- активных веществ, плохо всасывающихся в организме, т.е. обладающих низкой биодоступностью (особенно для перорального, трансдермального введения);

- активных веществ, быстро выводимых из организма или быстро разлагающихся;

- препаратов, применяемых только парентерально, с целью замены на другие способы введения;

- сведения к минимуму побочного действия препаратов (например, раздражения слизистых оболочек, подавления микрофлоры кишечника, различных видов токсического действия);

- целевой доставки активных веществ в определенные клетки или системы организма (особенно в опухоли, мозг).

Следует отметить, что из известных и разрабатываемых в настоящее время нанопрепаратов наибольший интерес как для медицины, так и для исследователей, по всей видимости, представляют наносистемы, предназначенные для целевой доставки лекарств (противоопухолевые препараты, средства, действующие на центральную нервную систему и др.). Однако нанопрепараты используются и в других случаях.

Одним из наиболее перспективных направлений применения нанопрепаратов является неинвазивная доставка лекарств, которую целесообразно использовать в первую очередь в следующих случаях:

- интраназальное, буккальное/сублингвальное введение препаратов, вводимых в настоящее время только парентерально: инсулин, цефалоспорины, пенициллины и другие;

- увеличение биодоступности препаратов для трансдермального введения: нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, противогрибковые антибиотики и другие;

- увеличение биодоступности плохо всасывающихся препаратов для перорального введения: ванкомицин, канамицин, капреомицин, амфотерицин B, гризеофульвин, глибенкламид и другие.

В целом можно отметить, что при разработке наносистем исследовательские группы чаще всего используют подход, при котором определенные носители (обычно полученные данной группой, или не использовавшиеся ранее для этой цели) применяются для различных лекарств и различных способов введения.

Рассмотрим подход, при котором различные известные, доступные носители используются для доставки определенных лекарств при заданных способах введения, с выбором наиболее подходящего для каждого случая носителя.

Для оценки того, какие носители используются в известных нанопрепаратах для неинвазивной доставки лекарств, начато составление обзоров наносистем для различных способов неинвазивной доставки, описанных в научной литературе и патентах. Данный обзор является первым из них и посвящен наносистемам для интраназальной доставки.

Пероральное введение, несомненно, является наиболее популярным способом неинвазивной доставки лекарств. Однако интраназальное введение имеет явное преимущество перед пероральным в том, что при интраназальном введении лекарства не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов, пищи, кислой среды в желудке, а также не подвергаются метаболизму при «первом проходе» через печень. Поэтому для лекарств, которые разлагаются при пероральном введении (особенно биологических макромолекул), интраназальное введение является наиболее перспективным. В связи с этим предложено достаточно большое количество наносистем для интраназальной доставки лекарств.

При интраназальной доставке препараты можно разделить на следующие группы:

- местного действия;

- системного применения (для всасывания в кровь);

- для целевой доставки в мозг (через проходящие в носу обонятельный и тройничный нервы);

- для действия на легкие, бронхи или дыхательную систему в целом.

Известные наносистемы для интраназальной доставки лекарств

При анализе этой информации следует учитывать, что любую наносистему для доставки лекарств можно считать состоящей из двух частей - ЛВ, обладающего определенным биологическим действием, и физиологически приемлемого носителя, в котором находится это ЛВ. В соответствии с этим возможно два типа систематизации нанопрепаратов - по ЛВ и их группам или по носителям для их доставки.

Таблица №4 Наносистемы для интраназальной доставки лекарств

В табл. 4 приведены в научной литературе и патентах наносистемы, предназначенные для интраназальной доставки лекарств. В ней они расположены по лекарственным веществам и их группам.

Сокращения:

НЧ - наночастицы

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ПВС - поливиниловый спирт

ПМК - полимолочная кислота

PAMAM - полиамидоаминдендример

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ПВП - поливинилпирролидон

ПМГК - полимолочногликолевая кислота

При разработке наносистем для интраназальной доставки наибольшее внимание уделяется инсулину. Это понятно, поскольку многие миллионы людей во всем мире, страдающие сахарным диабетом, вынуждены регулярно делать инъекции этого препарата. На втором месте по числу работ стоит кальцитонин. Кроме них, описаны наносистемы для еще 4 белковых/пептидных веществ, из других биологических макромолекул присутствуют только гепарины, если не считать декстрана, используемого как модельное вещество. Все они разлагаются в желудочнокишечном тракте и поэтому вводятся исключительно или преимущественно парентерально. В целом около двух третей рассмотренных работ посвящено нанопрепаратам этих биологических макромолекул.

Что касается низкомолекулярных лекарственных веществ для системного применения, то в табл. 4 их 12, они принадлежат к различным фармакологическим группам и группам химических веществ, и причины, по которым для них возникает потребность в разработке нанопрепаратов, могут быть разными. На основании этого можно сделать предположение, что в целом возможна разработка нанопрепаратов для интраназальной доставки самых разнообразных лекарственных веществ, для которых возникает такая потребность.

Лекарственных веществ, обладающих местным действием, в табл. 4 только 6 (все они низкомолекулярные), что можно объяснить тем, что обычные назальные формы этих лекарств чаще всего обладают вполне удовлетворительными свойствами.

Следует отметить, что из числа присутствующих в табл. 4 лекарств для кальцитонина и никотина в медицинской практике используются назальные формы, не являющиеся нанопрепаратами, которые имеют невысокую биодоступность и могут давать нежелательные побочные эффекты. Это показывает принципиальную возможность интраназальной доставки лекарственных веществ и способствует исследованиям по созданию соответствующих нанопрепаратов с более высокой биодоступностью и минимальным побочным действием. Носители, используемые в наносистемах для интраназальной доставки лекарств

Согласно информации в табл. 4 в наносистемах для интраназальной доставки лекарств чаще всего используются носители двух групп.

Первую, самую распространенную группу носителей составляют разнообразные липосомы. Липосомы - искусственно получаемые сферические частицы (везикулы), которые образованы одним (моноламеллярные) или несколькими (мультиламеллярные) концентрическими замкнутыми липидными бислоями с внутренним водным объемом, изолированным от внешней среды.

Нейтральные липосомы изготавливают из подходящего фосфолипида (чаще всего используют фосфатидилхолин (лецитин), к которому обычно добавляют холестерин (или другие стерины, также известны липосомы без стеринов). Липосомы с положительно заряженной поверхностью дополнительно содержат в липидной оболочке соединения с аминогруппами, липосомы с отрицательно заряженной поверхностью - соединения с анионными группами.

Моноламеллярные липосомы обычно имеют размер от 20 до 200 нм, но могут быть и более 1 мкм, мультиламеллярные липосомы обычно имеют размер более 200 нм и могут достигать 10 мкм и больше.

Кроме того, используются пролипосомы - вещества (порошки), содержащие фосфолипиды, которые самопроизвольно образуют липосомы в водных средах.

Липосомы состоят из фармакологически приемлемых и доступных природных веществ, у них есть возможности модификации липидных оболочек включением в них разнообразных добавок, а также нанесением на них дополнительного покрытия. Кроме того, размеры липосом можно варьировать в достаточно широких пределах. Этим объясняется их популярность как носителей для доставки лекарств.

Липосомы следует считать жидкими носителями природного происхождения, к которым также относятся присутствующие в табл. 4 масляные наноэмульсии.

Вторая по распространенности группа носителей - это наночастицы на основе хитозана, его смесей с некоторыми другими полимерами, а также его производных. Хитозан - полисахарид, состоящий из случайно расположенных остатков D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина.

Его получают дезацетилированием хитина (поли N-ацетил D-глюкозамина), который является основным компонентом экзоскелета членистоногих и ряда других беспозвоночных, входит в состав клеточной стенки грибов и бактерий.

Хитозан безвреден для организма, вполне доступен, может давать смеси с рядом других полимеров для модификации его свойств. Большое количество свободных аминогрупп в нем способствует его связыванию с лекарствами кислого характера, а также дает возможности для его химической модификации. При определенных условиях хитозан и его смеси с некоторыми другими полимерами, а также его производные могут давать наночастицы. Кроме того, он обладает мукоадгезивными свойствами. Эти свойства делают его популярной основой для получения различных наночастиц, особенно предназначенных для различных видов мукозальной доставки, включая интраназальную.

Кроме того, он используется для нанесения покрытий на липосомы и наноэмульсии. Эти свойства делают его популярной основой для получения различных наночастиц, особенно предназначенных для различных видов мукозальной доставки, включая интраназальную. Кроме того, он используется для нанесения покрытий на липосомы и наноэмульсии.

Наночастицы на основе хитозана и его производных следует считать твердыми носителями природного происхождения (хотя когда для модификации хитозана или других полимеров природного происхождения используются синтетические полимеры, отнесение подобных наночастиц к носителям природного происхождения является условным). Из носителей, представленных в табл. 4, к ним также относятся наночастицы на основе других полисахаридов (эфиры гиалуроновой кислоты, поперечносшитый крахмал и мальтодекстрин) и полимолочной (ПМК) или полимолочногликолевой (ПМГК) кислоты.

Также в табл. 4 присутствуют носители на основе синтетических полимеров, которые, однако, используются в меньшей степени, чем природные. Из них чаще всего встречаются полиэтиленгликоль (ПЭГ) или полоксамеры (блоксополимеры ПЭГ и полипропиленгликоля), причем как для получения наночастиц, так и в качестве дополнительных - для получения блоксополимеров или покрытий. Кроме них, в числе синтетических полимеров, применяемых для получения наночастиц - полиакрилаты, полиэтиленимин и PAMAM (полиамидоаминдендример - макромолекула с симметричной древообразной с регулярными ветвлениями структурой), поливинилпирролидон (ПВП). Все это доступные или достаточно легко получаемые продукты.

Вместе с тем, есть работы, где для получения наночастиц используют специальные синтетические полимеры, хотя их немного - всего 4 (разветвленный полиглицерин с привитым циклодекстрином; поливиниловый спирт (ПВС) с привитыми ПМК и (через мостик) боковыми третаминогруппами; поли3акриламидофенилборная кислота + поли 2 лактобионамидоэтилметакрилат; сополимер 3акриламидофенилборной кислоты и Nмалеилглюкозамина), и все они применяются при получении наносистем для интраназальной доставки инсулина.

В целом можно сделать вывод, что число доступных носителей достаточно велико, и при постановке задачи по созданию наносистемы для интраназальной доставки определенного лекарства можно делать выбор наиболее подходящих из них в соответствии со свойствами этого лекарства.

До настоящего времени нанопрепараты для назального применения, по всей видимости, не используются в медицинской практике, если не считать того, что липосомальный препарат амфотерицина B Амбизом (AmBisome®), предназначенный для парентерального введения, также можно использовать для лечения грибковых заболеваний носа.

Тем не менее, несомненно, существует потребность в разработке наносистем для интраназальной доставки лекарств, особенно биологических макромолекул, которые разлагаются в желудочно-кишечном тракте и поэтому применяются только или преимущественно парентерально, и работы в этом направлении ведут различные исследовательские группы. Обнаружено, что подобные наносистемы предложены для 20 ЛВ для системного применения и 6 ЛВ для местного действия. Носители, используемые при этом, в основном относятся к доступным или достаточно легко получаемым.